糖尿病合并脂肪肝的防治策略
文 韩静（天津市第一中心医院）
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与胰岛素抵抗（IR）密切相关的代谢性肝脏损害，病理学改变以肝细胞脂肪变性为主，包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关性肝硬化及肝细胞癌。其中IR是NAFLD的核心病理生理基础，随着IR进展，可促使胰岛β细胞分泌功能受损，并引起2型糖尿病(T2DM），还可加重肝脏炎症和纤维化，进一步损伤肝脏加剧IR，形成恶性循环。NAFLD与T2DM共患，肝脏脂肪变更易向终末期肝病进展，肝癌发生风险倍增，同时患者的糖脂紊乱更难被纠正，显著增加T2DM相关心血管并发症的死亡率。因此选择合理的治疗策略，个体化的综合治疗控制血糖并延缓肝病恶化，降低心血管发病风险，对于改善NAFLD合并T2DM患者的预后具有重要意义。
超重/肥胖是IR、NAFLD以及T2DM共同的独立危险因素和常见临床特征，仅通过减重可有效治疗NAFLD，有效的体重管理也是改善血糖控制、降低心血管并发症危害、提高患者生活质量的前提。国内外指南均推荐减重5%～10%为治疗目标。研究显示体重下降3%～5%能改善肝脂肪变，要获得肝组织学炎症改善则至少需要减重10%以上，但即使体重减少5%也可有效改善T2DM者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平。因此，建议所有患者避免体重的增加，肥胖或超重者体重控制至正常[体质指数（BMI）<24 kg/m2]，减重目标至少为5%～10%。
1.生活方式干预：
改善生活方式是所有治疗的基石，包括通过戒烟、医学营养干预和有计划的体育锻炼达到减少及维持体重不再反弹的目标。在营养干预上，超重、肥胖或短期内体重增加迅速的NAFLD患者应结合自身理想体重（按身高减105估算）和体力活动强度控制膳食热卡总量，在原来饮食习惯上减少500～ 1000 kcal，膳食构成应根据低能量、低脂肪、适量优质蛋白质的基本原则进行调整。运动减重应进行中高强度有氧运动（心率≥170减年龄），有氧运动每天30～ 60 min，每周4次以上，累计锻炼时间至少150 min／周。每周5次以上中等强度运动是NAFLD脂肪变缓解的唯一预测因素，而通过运动减重10%以上的患者90%肝脏NAFLD活动度评分下降，45%肝脏纤维化消退。
2.药物治疗减重：
对于生活方式干预超过6个月仍不能有效减重的重度肥胖（BMI>30 kg/m2）者，可考虑药物辅助减重。我国批准了奥利司他作为减重药物。奥利司他对NAFLD患者肝脏组织学炎症及脂肪变程度有一定的改善效果，而疗效与其减重的效果密切正相关，其中以减重超过9%的患者改善最为显著，但并未发现奥利司他能够改善肝脏纤维化分期。奥利司他有助T2DM患者减重治疗，对糖耐量状态及血脂异常改善也有帮助。
3.手术减重：
对于极度肥胖或有严重肥胖并发症的患者，如BMI>40 kg/m2的重度肥胖病患者，或肥胖症引起心肺功能不全等应用其他减肥治疗长期无效的患者，或BMI≥32 kg/m2且连续5年以上稳定或稳定增加的体重，在全面评估后可考虑减重手术治疗。
对于发现肝脏损伤的患者予以保肝抗炎药物治疗，可能在一定程度上阻止肝病进展。目前临床常用保肝抗炎药物为以下4类，分别包括：（1）肝细胞膜修复剂：代表药物为多烯磷脂酰胆碱，能够增加细胞膜的完整性和流动性恢复肝酶活力；
可以加速膜的再生和稳定，抑制脂肪过氧化，抑制胶原合成。（2）抗炎类：代表药物为甘草酸制剂，能抑制肝脏对糖皮质激素的还原代谢，增强肝脏类固醇激素的抗炎效应，但无糖皮质激素的全身不良反应；
（3）抗氧化剂：代表药物为维生素E、水飞蓟素类和双环醇，能够有效清除自由基，抗脂质过氧化，减轻肝细胞氧化应激损伤；
（4）解毒类药物：代表药物为谷胱甘肽，能够保护细胞内蛋白的巯基不受氧化破坏，同时激活参与糖、脂肪及蛋白质代谢的多种酶，从多种途径减轻肝脏损伤。
根据病情选用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2i）抑制剂等。
上述降糖药物大多经肝脏代谢，治疗中需注意血糖和肝功能尿常规的监测，以免低血糖和肝损伤，泌尿系感染，如存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于正常值上限3倍）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况不可应用上述药物。
NAFLD的存在会增加T2DM的代谢异常的发病率，高血脂、高血压和高尿酸的发生更加常见，针对多重危险因素的治疗在NAFLD合并T2DM的管理中十分重要。
综上，对于NAFLD合并T2DM的治疗应是采取包括改变生活方式、营养运动治疗、保肝抗炎以及降糖药物治疗在内的综合治疗，每一种治疗需要经过全面权衡风险后设计出对患者最有利的方案，并且在密切的血糖及肝功能监测下不断优化。
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