以中枢神经系统起病的原发性霍奇金淋巴瘤1例病例报告及文献复习
张延玲, 李国丽, 赵伟丽, 谢树帆
霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)是一种免疫系统的恶性肿瘤,其起源于区域淋巴结或一组淋巴结,并沿邻近淋巴网络扩散,常累及锁骨上、颈部和纵膈淋巴结。HL累及中枢神经系统(central nervous system,CNS)极为罕见,其发病率约为0.2%～0.5%[1]。本病例报告了1例21岁男性患者以中枢神经系统起病的原发性霍奇金淋巴瘤(CNS-HL),并对相关文献进行复习。
患者,男性,21岁。主因“双下肢感觉异常、无力4个月,眩晕、复视3 d”入院。2018年7月13日出现双小腿发痒伴刺痛,19日出现躯干及肢体发痒、刺痛及皮疹。次日发现排尿困难,双下肢无力但可行走,就诊于泌尿外科,诊断膀胱炎,给予氟氧沙星、替硝唑等抗炎治疗,排尿症状有所改善。2018年8月18日开始再次出现双下肢无力,行走缓慢;几天后出现持续呃逆、胸闷、气短、多汗、排尿困难,腰部大腿发痒刺痛,就诊于北京协和医院。
患者既往体健,病前否认感染史,无特殊药物及毒物接触史,无疫区居住史,无家族遗传史。NSPE查体：四肢肌力4级,双下肢肌力折刀样增高,痉挛步态,双下肢腱反射亢进,腹壁反射未引出,双侧Babinski征(+),T8-10水平针刺觉过敏,皮肤划纹征(+)。辅助检查：脑脊液检查细胞数20×106/L,发现激活淋巴细胞、淋巴细胞性炎症;血常规：WBC 15.69×109/L,NSE：17.3 ng/ml。尿常规、粪便常规、血TB-spot、TORCH-IgM、感染4项、血沉、CRP、隐球菌定性、抗莱姆抗体(-)、ANCA、ENA4+7、ANA18项、TB淋巴细胞亚群、AQP-4抗体(-)、血尿免疫电泳、血清蛋白电泳(-)、生化、叶酸、维生素B12未见明显异常。淋巴结超声：双侧颈部及锁骨上窝多发淋巴结结构异常,双腋下多发淋巴结,部分皮质稍增厚,双侧腹股沟区淋巴结可见肿大淋巴结。神经电生理检查EMG：双下肢神经源性损害,SSR：异常。胸腹盆CT+C：双侧颈根部及纵膈多发肿大淋巴结。PET/CT：双侧颈深部、双侧锁骨上下区、左肺门及纵膈、右侧腋窝肌间多发代谢增高结节,不除外恶性病变,建议颈部或锁骨上淋巴结穿刺活检。左颈部淋巴结穿刺：未见瘤细胞;支气管镜穿刺涂片：未见瘤细胞。免疫组织化学示：CD3(部分+)、CD20(部分+)、CD5(部分+)、CK19(-)、 Desmin(-)、TdT(-)、AEL/AE3(-)、Ki67(index5%)。右侧颈部淋巴结与颈内动脉关系密切,取活检风险较高,未取淋巴结活检。诊断为：脑脊髓神经根病(免疫炎性?副肿瘤相关?),给予激素试验性治疗,口服甲强龙80 mg,7 d后剂量调整为40 mg,14 d后改为口服强的松40 mg,患者症状好转。
2018年11月9日患者再次出现眩晕、复视、双眼睑上抬无力、肢体无力、二便障碍、痛性痉挛等症状,就诊于我院。NSPE：双眼外展受限,复视,向右侧注视时可见水平眼震,双眼睑上抬费力,右侧口角略下垂。右上肢肌力5级,左上肢近端肌力4+级,远端肌力5-级,双下肢近端肌力5级,远端屈膝肌力4+级,伸膝肌力5级,双足背曲肌力4级,双下肢肌张力增高,跖曲肌力5级,双侧Hoffmman(+),双侧Chaddock(+),双上肢腱反射活跃,双下肢腱反射亢进,左侧腹壁反射消失,右侧腹壁反射减弱,皮肤划纹征红纹时间延长。辅助检查：ESR18 mm/h,CRP<3.23 mg/L,PCT 0.103 ng/ml,IL-6 2.66 pg/ml,白细胞：WBC 18.49×109/L,中性粒细胞百分比N 80.10%,血涂片：中性分叶核 83%,白细胞见中毒颗粒,NAP 92.4%,抗核抗体15项+3项、ANCA、补体两项、免疫球蛋白3项、TB淋巴细胞亚群、血AQP-4(-)未见明显异常。头部MR+C平扫未见异常,增强见桥脑有异常强化影(见图1),淋巴结彩超：双侧锁骨上、双侧腹股沟肿大淋巴结,胸腹盆CT+C：纵膈多发肿大淋巴结。
图1 头部增强,箭头指向为异常信号
请普外科在局麻下行右侧颈部淋巴结完整切除,颈部淋巴结组织送北京海思特医学检验实验室病理中心,结果回报免疫组化结果：CD30(+),CD15(+),PAX5(弱+),MUM1(+),CD20(-),CD(3),Ki67(+),LCA(-),EBV-EBER(-)。诊断为：(颈部)淋巴结经典霍奇金淋巴瘤,结节硬化型(见图2)。
图2 免疫组化结果
患者,男,21岁,以双下肢感觉异常、无力,眩晕、复视为首发症状,既往体健;辅助检查：淋巴结超声：双侧颈部及锁骨上窝多发淋巴结结构异常,双腋下多发淋巴结,部分皮质稍增厚,双侧腹股沟区淋巴结可见肿大淋巴结。EMG：双下肢神经源性损害SSR：异常。PET/CT：双侧颈深部、双侧锁骨上下区、左肺门及纵膈、右侧腋窝肌间多发代谢增高结节,不除外恶性病变,建议颈部或锁骨上淋巴结穿刺活检,结合外院病理中心回报结果确诊为原发性中枢神经系统霍奇金淋巴瘤,曾给予激素试验性治疗：甲强龙80 mg×7 d→40 mg×14 d→强的松片40 mg每日口服,患者症状好转后办理出院手续,患者自觉仍有腰背部肌肉疼痛,无肢体活动不灵及麻木,无饮水呛咳及吞咽困难,无眩晕仍有复视,双眼睑抬起无力,仍有轻度腹胀,无恶心及呕吐,小便基本恢复正常。查体：阳性查体：双眼外展欠充分,无眼震,双眼睑抬起有力,但未完全恢复正常。双下肢肌张力増高,以踝关节为著,双上肢腱反射活跃,双下肢腱反射亢进,双侧踝阵挛阳性,双侧腹壁反射减弱。嘱患者出院后继续口服强的松45 mg/d,每周减5 mg,定期随访。
患者2019年8月于我院普外科复查,活检外送淋巴结组织。2019.8.27北京海思特医学检验实验室病理中心免疫组化结果：CD30(+),CD15(+),Ki67(+),CD20(-),CD3(-),PAX5(部分弱+),MUM1(+),LCA(-),Oct2(-),BOB1(-);原位杂交结果：EBV-EBER (-)。诊断：(颈部)淋巴结经典霍奇金淋巴瘤,结节硬化型。患者症状减轻,病情明显缓解。后定期随访,患者已可正常生活及工作。
原发性中枢神经系统霍奇金淋巴瘤极为罕见,德国霍奇金研究小组对14868名HL患者进行回顾性分析,发现仅有0.02%的患者中枢神经系统受累[1],且多为复发,国内外文献中仅报道了22例。相比之下,5%～30%的非霍奇金淋巴瘤患者可能会出现CNS受累[2]。经人口统计学调查发现,原发性CNS-HL的性别分布相对平等[3]。在历来的文献报道中,中枢神经系统受累常作为复发/难治性HL的主要特征[4],但在近期文献报道中发现中枢神经系统受累也可能是HL的初始表现[5]。由于发病率低,缺乏CNS-HL病例,无法获得可靠的人口统计学和临床信息,故暂时无法就治疗和预后达成共识[6]。目前CNS-HL的诊断依赖于独特的形态学和免疫组织化学特征,包括诊断性RS细胞的存在以及CD30和CD15抗原的共同表达(缺乏CD20和CD3)强烈支持HL的诊断,但确诊主要依靠活检[7]。
CNS-HL的病因尚不明确,它可出现在HL病程中的任何时间点,最常见于疾病复发期间。有报道提出,原发性CNS-HL的发生可能与免疫抑制和EBV感染有关[8～10]。最初表现为孤立性颅内疾病的患者大多数存在免疫抑制[11],某些家族性HL的研究表明遗传-环境可能影响了疾病的发展,部分白细胞抗原(HLA)单倍型与HL易感性增加有关[12,13]。40%～50%的HL患者可以在RS细胞(HL特征性细胞)中发现了EBV病毒[6],RS细胞中EBV的存在与肿瘤微环境中的调节性T(Treg)细胞的增加有关。有报道称[14,15],Treg细胞数量的增加可能会损害机体抗肿瘤的免疫力,会促进肿瘤的生长和发展,保护RS细胞免受免疫系统得到监视和清除。据报道,82%的典型HL患者在肿瘤细胞面会表达PD-1,EBV感染可能会增加这些患者RS细胞上PD-1的表达[16,17],故在临床研究中选用抗编程细胞死亡蛋白1抗体(抗PD-1)作为治疗难治性和复发性HL的一线治疗药物。
HL可以通过血行播散、颅骨/脑膜侵袭累及颅内,几乎可以侵犯中枢神经系统的任何部位,侵犯部位不同可能会出现不同的临床表现,例如颅神经麻痹、视神经乳头水肿、头痛、轻瘫、癫痫发作或其他神经系统的症状和体征[18]。混合细胞型(44%)和结节硬化型(31%)是影响CNS的HL最常见的组织学亚型[19]。此病例为21岁男性,临床表现以双下肢感觉异常、无力,眩晕、复视为主,查体发现运动系统、感觉系统、自主神经均受累,辅助检查提示患者白细胞高、淋巴结肿大,头部增强序列见脑桥处异常信号,定位诊断：患者眩晕复视,查体眼睑下垂、眼动受限、水平眼震、中枢性面瘫,定位于动眼、外展神经及皮质核束;四肢肌力4-5级、双下肢肌张力增高、腱反射亢进、双侧病理征阳性定位于双侧锥体束;二便障碍、皮肤划纹征(+)定位于自主神经;结合辅助检查综合定位于脑桥,病理活检结果回报后诊断为霍奇金淋巴瘤(结节硬化型)。
在诊疗方面,目前尚未有统一标准,在已报道的病例中常采用的治疗方案包括切除后单独放疗、全脑放射治疗、放疗联合化疗、化疗、鞘内注射等方法[20]。本例报道的患者给予激素冲击治疗,补钾补钙保护胃黏膜、抗炎等对症支持治疗,出院时患者症状明显好转。霍奇金淋巴瘤累及中枢神经系统在临床上容易出现误诊或漏诊,由于发病位置特殊,取活检存在一定的困难,故而早期影像学诊断十分重要。目前对于该疾病我们应采取早发现、早诊断、早治疗,从而使部分症状缓解,达到较好的预后。但由于该病发病率极低,我们需要更多的临床研究来了解该病,争取确立出具体的诊疗方案。
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