我国艾滋病抗病毒治疗药物变迁及进展*
何耀祖， 陈晓婷， 陈景良， 郭朋乐， 李凌华
广州医科大学附属市八医院感染病中心(广东广州 510060)
艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是世界上最重大的公共卫生挑战之一，截至2021年底，中国共有114万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)，累计报告死亡37万人[1]。在AIDS发现初期，由于无药可用，AIDS患者病死率极高，直到20世纪90年代中期联合抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)问世，AIDS才得以成功控制。经过30余年的发展，AIDS抗病毒药物不断推陈出新，药物的有效性、耐药屏障、安全性和耐受性等不断提高，使得AIDS已经成为可防、可控的慢性疾病，AIDS相关病死率大幅度下降[2]。我国AIDS抗病毒治疗从无到有，目前进入“三驾马车”，即“免费药+自费药+医保药”并驾齐驱的时代[3]。本文对我国艾滋病抗病毒药物30余年变迁和最新进展进行综述。
1.1 无药治疗的至暗时期(1985—1998年) 20世纪80～90年代中期AIDS在世界各地迅速蔓延，成为全球流行性疾病，由于对AIDS的认知欠缺，检测率低下，病毒感染人体后难以被识别，导致大部分AIDS患者确诊时都已进入晚期。在这一阶段，国际上对抗HIV药物的研发刚刚起步，经历了一无所有到逐渐研发出核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)及蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PI)。第一个抗HIV的药物是1987年NRTI类别的齐多夫定(zidovudine，AZT)。之后，NRTI不断涌现出去多个药物，包括去羟肌苷(didanosine， DDI)、司他夫定(stavudine，D4T)、阿巴卡韦(abacavir，ABC)，及此后成为骨干药物主流的拉米夫定(lamivudine，3TC)[4-8]。NNRTI则出现了奈韦拉平(nevirapine,NVP)、依非韦伦(efavirenz，EFV)。1995年，食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准了第1个蛋白酶抑制剂沙奎那韦(invirase)，随后茚地那韦(indinavir，IDV)和利托那韦(ritonavir，r)也陆续上市[9-10]。最初，单独使用1～2种NRTIs只能短暂抑制病毒，很快出现耐药而导致病毒反弹，直到1996年，“2个 NRTIs+1个NNRTI或PI”联合方案的使用，才使得长期控制病毒成为可能[11]。在这个阶段里，我国AIDS疫情处于快速增长期，但由于当时国内没有自主研发的药物，绝大多数患者只能面临无药可治的困境，病死率极高[12]。
1.2 免费治疗药物为主时期(1999—2017年) 20世纪90年代末，多个抗病毒药物逐渐进入我国，开始时极少患者可以获得，病死率仍然极高。我国从2004年开始全面落实“四免一关怀”政策，探索并创造出一种医疗和公共卫生结合的中国式AIDS治疗模式，由国家重大传染病防控经费艾滋病项目为免费抗病毒治疗工作提供经费保障[13]。在这个时期，除ABC、利匹那韦(lopinavir，LPV/r)外，AZT、DDI、D4T、EFV和NVP等药物逐渐实现国产化，药物可及性较大提升。2008年之前，我国免费抗病毒治疗推荐的一线用药AZT/D4T+DDI/3TC+NVP/EFV，之后更新为AZT/D4T+ 3TC+NVP/EFV[14]。尽管有效的抗病毒治疗使AIDS发病率、病死率及HIV传播率显著降低，但该阶段药物毒性不良反应是主要问题，最常见包括：贫血、肝功能损害、腹泻和神经炎等，严重影响患者生活质量，降低患者服药依从性[15-17]。我国于2009年开始逐步停用DDI和D4T等药物不良反应较大的药物，IDV也因疗效不佳退出市场。然而，该阶段由于药物种类有限，替代药物选择不多。
随着富马酸替诺福韦二吡呋酯片(tenofovir，TDF)在中国市场正式上市，我国免费ART一线方案于2012 年更改为TDF/AZT+3TC+EFV/NVP[18]。2013年后，整合酶抑制剂(integrase inhibitor，INSTI)[包括拉替拉韦(raltegravir，RAL)、多替拉韦(dolutegravir， DTG)]，新的PI达芦那韦(dalunavir，DRV)及第二代NNRTI利匹韦林(ripivirin，RPV)陆续进入中国市场，极大丰富了用药选择。INSTI 具有效果强、起效快、不良反应少、交叉耐药少等特点，尤其DTG，还具有较高耐药屏障及耐受性，在一项为期48周、Ⅲ期、随机、双盲、药物对照、非劣效性研究(SAILING)中，DTG组显示出优于 RAL组的疗效(79%vs.70%)，耐药发生率更低，不良反应发生率相似[19]。DRV和RPV的不良反应也较免费药物少，一度备受青睐。然而，由于这些药物需要自费，且价格较昂贵，患者使用率并不高。
1.3 “三驾马车”优化治疗时期(2017年至今) 2017年后，多个自费药物，包括单片制剂(single-tablet regimens，STRs)逐渐进入我国市场及医保，AIDS抗病毒治疗驶入“三驾马车”时期。在这个阶段，患者开始追求服药方便、安全和持久，要求优化和个性化治疗，因为，该时期STRs成为多个国内外指南的首选。多替阿巴拉米片(ABC/3TC/DTG)、艾考恩丙替片[富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)/恩曲他滨包含(emtricitabine，FTC)/埃替格韦(elvitegravir，EVG)/c)]、比克恩丙诺片[比克替拉韦(bictegravir，BIC)/FTC/TAF)]和多替拉米(3TC/DTG)、多拉韦林拉米夫定替诺福韦[多拉韦林(doravirine，DOR/3TC/TDF)]等STR陆续进入我国市场，且列入我国AIDS诊疗指南一线方案[20-21]。在此阶段，国家对HIV治疗新药审评加速，并将一大批新药优先纳入医保快通道，降低患者经济负担，药物可及性也得于提高。
随着ART时间延长，AIDS间接相关并发症，例如血脂紊乱、心血管疾病、肾脏疾病等慢性代谢性疾病发生率日趋升高，迅速引起人们重视[22-25]。在此阶段，优化ART方案成为临床重要关注点。近10年来，国内外对于二联简化治疗方案展开系列探索，以含增效剂PIs、INSTI为核心的二联方案在疗效及安全性方面表现突出，被证明其行之有效。DTG/3TC在初治人群中具有高病毒学抑制率、低骨肾毒性及较少DDI等优点，疗效不劣于其他三药方案，可以作为病毒载量<50万拷贝/mL且无乙型肝炎病毒感染的HIV感染者首选方案之一[26-27]。对于药物资源有限地区，以增效PIs为核心的二联简化方案可作为选择之一。一项国际多中心随机对照研究(GARDEL)和一项基于中国人群的随机、对照、144周研究(ALTERLL)，均证实LPV/r+3TC方案的疗效不劣于三药方案，且因具有较好安全性和较低耐药性，成为不能耐受TDF及ABC时的替代方案[28-29]。
在国外抗HIV药物不断更新迭代的同时，国产抗HIV药物研发也取得重要进展。2018年我国自主研发的融合抑制剂艾博韦泰(albuvirtide，ABT)在国内获批上市，填补了国内AIDS原研药的空白。与现有的NRTI、NNRTI、PI和INSTI作用机制不同，ABT通过与HIV膜蛋白gp41结合，抑制病毒膜与人体CD4细胞膜融合，从而阻止HIV病毒进入细胞，是一种新型抗HIV药物。一项针对ABT联合LPV/r用于治疗初始治疗失败的HIV/AIDS患者的研究(TALENT)结果表明，初治失败患者转换为ABT联合LPV/r方案48周时病毒学抑制率达77.3%，不劣于LPV/r+2 NNRTI方案[30-31]，提示ABT联合其他抗病毒药物可作为治疗失败患者的优化方案。
除ABT外，新一代NNRTI艾诺韦林(ainuovirine，ANV)也于2021年在国内上市。在其已公布尚未发表的多中心、随机、双盲双模拟的Ⅲ期临床试验结果中，ANV+2 NNRTI方案显示出高效的抗病毒活性，治疗48周和96周时病毒抑制率与对照组的EFV+2 NNRTI方案相当。在长期服药的安全性观察中，ANV在中枢神经系统毒性、血脂代谢异常、肝损害等不良反应发生率均明显低于EFV，具有高效、低毒等优点。因其在疗效和安全性的优越表现，ANV已被我国21版艾滋病诊疗指南采纳[21]，适用于成人和青少年的初始治疗。目前含ANV的复方单片制剂已于2021年底进入Ⅲ期临床试验，有望使服药的便捷性得到进一步提升从而提高患者依从性。
NRTI药物阿兹夫定(azvudine，FNC)是另一个值得期待的新药。FNC为国内自主研发的第2代NRTI，不同于其他NRTI，FNC可同时作用于HIV病毒的逆转录酶和vif蛋白，可双靶点阻断HIV生命复制周期。体外的试验表明，FNC具有较长的半衰期并对常见的NRTIs耐药M184V仍有较高的抗病毒活性[32-33]，可作为M184V耐药突变患者的替代选择。2021年7月，FNC在国内获批上市，适用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。近期，FNC多中心Ⅲ期临床试验已启动，后续的抗病毒疗效及安全性数据值得持续关注。
经过30余年HIV抗病毒药物的更新换代，我国AIDS患者已经进入“三驾马车齐驱并进”时代，可以获得疗效好、耐药少、安全、易耐受、服用方便且个性化方案。然而，ART并不能彻底根除HIV，HIV感染者需终身用药，面临着长期用药带来的不良反应、耐药风险、高昂药物成本和HIV感染污名化等挑战。治愈AIDS成为科学家和临床医生的梦想。目前艾滋病治愈策略包括早期抗病毒治疗、免疫治疗、病毒存储库的激活和清除、干细胞移植和基因编辑等。国内已在嵌合抗原T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy， CAR-T)、病毒存储库激活等方面探索AIDS治愈策略，但均以失败告终[34]。同时，我国自主研发具有知识产权的新药仍比较少，ART过多依靠进口药品。因此，我国ART和AIDS治愈任重道远，亟需大力发展科研，促进创新力。
利益相关声明：本文所有作者不存在利益冲突。
作者贡献说明：何耀祖、陈晓婷：论文撰写；
陈景良、郭朋乐：资料收集整理；
李凌华：总体设计、审校及修改。