辅助生殖与妊娠并发症的防控
麦卓瑶,陈慧
近年来，辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)为越来越多的家庭解决了生育难题。截至2019年年底，中国已有517家生殖中心及27个人类精子库；
2016年国内的ART周期超过了100万，2017年达到了115万[1]。ART技术在促进生殖健康的同时，带来的妊娠并发症也不容忽视。ART的超促排卵过程,机体处于超生理剂量的高雌激素状态，胚胎的体外培养-移植过程、冻胚移植内膜准备的过程等均存在非生理性的干预，致使卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)、胎盘发育异常、妊娠期高血压疾病等并发症的风险增高。因此，辅助生殖的妊娠并发症管理及防控，对于母体安全及优生优育有重大意义，本文对此进行论述。
1.1 卵巢过度刺激综合征
OHSS是ART助孕控制性促排卵过程中的严重并发症。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)助孕周期轻度OHSS发生率约为20%～33%，中重度OHSS发生率约1%～5%[2-3]。OHSS主要临床表现包括不同程度的卵巢增大、腹水、血液浓缩、高凝状态、电解质紊乱，甚至出现胸水、急性肾衰竭、静脉血栓。多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平较高(>3.4 ng/mL)、窦卵泡数>24、多卵泡发育(≥25)、雌二醇峰值高(>3 500 pg/mL)、获卵数高(≥24)的患者发生OHSS风险较高[3]。OHSS有自限性，若患者处于妊娠状态，病情可能延续、加重至早孕结束。
2016年美国生殖医学会(ASRM)关于中重度OHSS防控的指南指出，拮抗剂方案的使用、PCOS患者二甲双胍的使用、GnRH激动剂作卵泡成熟的最终“扳机”、在hCG扳机日起连续几日的多巴胺受体激动剂(如卡麦角林)处理及钙剂使用均可有效降低OHSS的风险。全胚冷冻技术，能够有效预防鲜胚移植妊娠后可能出现的晚发型OHSS[3]。2015年中华医学会生殖医学分会发布的《辅助生殖技术并发症诊断及处理共识》指出，冷冻卵子或胚胎可预防晚发型OHSS；
另外，使用黄体酮替代hCG作黄体支持可以避免引发OHSS[2]。
依据我国2015年的相关共识，对于早孕期发生的OHSS，需要定期、动态监测腹围、体重、凝血、血常规、电解质、肝功肾功、卵巢大小、胸腹腔积液变化，及注意是否合并呼吸困难、下肢肿痛等特殊症状体征。中重度OHSS患者需要住院治疗，监控出入量，必要时纠正低血容量状态、改善肾脏灌注、纠正电解质失衡。胸腹水压迫症状明显可予穿刺抽液或引流缓解。高凝、血栓前状态或长期卧床者可予低分子肝素预防血栓。出现严重并发症需要多学科会诊，必要时终止妊娠[2]。
1.2 异位妊娠及复合妊娠
ART助孕的异位妊娠率约为1.4%～5.4%，既往盆腔特殊病原菌感染的输卵管因素不孕是其主要高危因素[4-5]。复合妊娠指宫内妊娠和异位妊娠共存，在ART助孕后发生率高达2.9%。依据异位妊娠的部位及是否合并宫内妊娠决定治疗方案。输卵管异位妊娠包括手术及药物保守治疗，手术是主要的治疗方式。复合妊娠的治疗原则是去除异位妊娠病灶、保护宫内妊娠，注意术中减少麻醉等特殊用药,减少对子宫的刺激[2]。
1.3 早期妊娠丢失
育龄女性发生1次自然流产概率为10%[6]，而80%的妊娠丢失发生在早孕期间[7]。自然流产2次及以上，应当启动病因学筛查，常见的复发性流产病因包括遗传因素、解剖学因素、血栓前状态、内分泌及免疫因素等，并针对筛出的病因进行孕前、孕后处理[8]。ART助孕后予黄体支持可以降低黄体功能不全者流产风险[9]。对于自然流产≥3次、或自然流产2次且其中至少1次流产物检查证实存在病理意义的染色体或基因异常的患者，可行植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening,PGS)[10]。
1.4 多胎妊娠
2016年中国IVF、卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)、冻胚移植的双胎率分别为27.9%、27.2%、24.2%[11]。全球总体的非赠卵鲜胚移植周期双胎分娩占总分娩的比例约19.6%，非赠卵周期冻胚移植双胎分娩的比例约11.1%[12]。双胎及以上胎儿数目的妊娠产科并发症，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、早产、双胎输血综合征等发生率显著增高，新生儿疾病的发病率、死亡率也明显升高[13-14]。
选择性单胚胎移植(elective single embryo transfer,eSET)是减少多胎妊娠的重要方法。我国2018年《关于胚胎移植数目的中国专家共识》建议，无论年龄及既往移植失败周期数，每周期胚胎移植数目均不大于2枚；
对于全身状况或子宫因素不适宜双胎者、初次移植患者应当采取eSET策略[15]。我国2019年高龄助孕指南推荐，预后良好的35～37岁女性，建议施行eSET，减少多胎妊娠风险及母胎并发症[16]。
对于IVF助孕后的多胎妊娠，2021年美国母胎医学协会(SMFM)推荐给予孕妇关于多胎减胎处理的医学咨询[17]。多胎妊娠者接受减胎手术处理能显著降低早产、新生儿疾病及孕妇的并发症发病率[18-19]。中华医学会2016年编写的《多胎妊娠减胎术操作规范》建议，三胎及以上患者必须减胎为单胎或双胎；
双胎妊娠出现以下情况建议减为单胎：产前诊断提示胎儿遗传病或结构异常、孕妇高龄、瘢痕子宫、子宫畸形、宫颈机能不全，孕妇合并其他疾病[20]。减胎术于孕早期及中期皆可施行，对于孕早期流产风险高或需要产前诊断的孕妇，可考虑完成筛查或产前诊断后行减胎术[21]。
2.1 宫颈机能不全
ART技术增加了多胎妊娠的概率，对宫颈机能不全的发生有着直接的影响。研究提示，通过IVF受孕的患者，其孕前BMI超重与宫颈机能不全相关，且有一定的预测作用[22]。
我国2014年的早产指南建议，既往有宫颈机能不全流产史的孕妇，孕12～14周行预防性宫颈环扎手术；
既往早产或晚期流产史，本次单胎妊娠24周前宫颈长不足25 mm、无明显症状者推荐宫颈环扎手术治疗[23]。
2021年的SMFM推荐指出，不建议IVF助孕的患者连续监测宫颈长度，但建议孕18周及22周分别进行一次宫颈长度测量。2019年加拿大妇产科学会(SOGC)相关指南建议：有自发性早产或可能有宫颈机能不全病史的孕妇，单胎妊娠24周前若宫颈长≤25 mm建议行预防性宫颈环扎术；
若病史可能提示宫颈机能不全，但不具备预防环扎术指征者，可以自孕16周起每1～2周B超监测宫颈长度[24]。2014年美国妇产科学会(ACOG)提出，既往≥1次中晚孕无痛性宫口扩张引发流产的女性，有预防性宫颈环扎的手术指征[25]。
2.2 妊娠期糖尿病
IVF助孕和双胎妊娠均为GDM的独立危险因素。2021年中国一项基于医院质量监测系统数据的大样本回顾性队列(n=16 879 728)研究提示，IVF助孕的孕妇发生GDM的校正后相对危险度是自然妊娠产妇的1.45倍；
IVF助孕后双胎妊娠孕妇的GDM患病率高达20.5%，校正后相对危险度是自然双胎妊娠产妇的1.39倍[26]。另外，IVF助孕人群，基础疾病的存在如PCOS患者常合并胰岛素抵抗及双胎妊娠概率的增加，均使GDM风险增高[27]。
国内2022年发布的《妊娠期高血糖诊治指南》提出，推荐加强对首次产检孕妇的空腹血糖、孕24～28周的OGTT筛查，推荐确诊糖尿病或糖尿病前期或GDM的妇女进行孕前咨询和病情评估，合并其他器官系统病变的需孕前多学科会诊以评估风险及调整用药方案。对于妊娠期高血糖孕妇推荐进行营养管理指导、运动指导、控制体重。按照具体病情选择二甲双胍或胰岛素治疗[28]。同时，指南推荐膳食、运动的生活方式干预，肌醇、维生素D的补充预防GDM[29]。
2.3 妊娠期高血压疾病
2021年我国的回顾性队列(n=16 879 728)研究指出，IVF助孕的孕妇发生妊娠期高血压校正后相对危险度是自然妊娠产妇的1.37倍;发生子痫或子痫前期的校正后相对危险度是自然妊娠孕妇的1.26倍；
IVF助孕后双胎妊娠孕妇的子痫及子痫前期发生率高达12.8%，校正后相对危险度是自然双胎妊娠孕妇的1.12倍[26]。IVF助孕的人群特点以及胚胎移植的方案对妊娠期高血压疾病的风险有不同影响。2016年发表的一项多中心前瞻性随机对照研究(n=1 508)提示，IVF助孕的PCOS人群，冻融移植周期的孕期发生子痫前期风险是鲜胚移植的3.12倍[30]。另一项针对规律排卵的IVF助孕女性的前瞻性随机对照研究(n=2 157)则提示，冻融与新鲜胚胎移植助孕者发生子痫前期的风险差异无统计学意义[31]。另有研究指出，冻融胚胎移植周期的内膜准备方案是否存在黄体，是影响孕后子痫前期风险的重要因素[32]。
鉴于上述危险因素，IVF过程中单胚胎移植、冻融周期内膜准备方案的调整(促排卵及自然周期方案)可能有望降低妊娠期高血压疾病风险。我国2020年《妊娠期高血压疾病诊治指南》推荐，子痫前期高危风险孕妇，孕12～16周起每天口服小剂量阿司匹林至孕26～28周以预防子痫前期；
低钙摄入人群,推荐口服钙补充预防子痫前期[33]。对于确诊妊娠期高血压疾病的孕妇，应积极预防重度子痫前期和子痫，降低围产期的母儿并发症发生率，改善结局[33]。
2.4 前置胎盘
2018年英国皇家妇产科医师学院(RCOG)发布的指南及我国2020年指南均明确指出，ART是前置胎盘的高危因素[34-35]。2021年我国队列研究(n=16 879 728)结果亦提示，IVF助孕的孕妇发生前置胎盘、胎盘植入的校正后相对危险度分别是自然妊娠孕妇的1.82、1.85倍，多胎妊娠会增加这一风险[26]。
减少不必要的宫腔操作、剖宫产，避免多胎妊娠，有利于降低前置胎盘的发生率。前置胎盘的孕妇需注意超声的监控随访及定期动态评估，在母儿安全的前提下期待治疗、延长孕周，以减少早产风险。在充分评估及做好必要输血、抢救、多学科诊疗合作的情况下择期剖宫产终止妊娠[35]。
2.5 早产
我国队列研究提示，IVF助孕的孕妇发生早产的校正后相对危险度是自然妊娠产妇的1.18倍，IVF助孕后双胎妊娠孕妇的早产率高达39.6%[26]。母胎医学学会(SMFM)近期的咨询建议亦提示，IVF助孕增加早产风险，且卵泡刺激周期的IVF方案受孕者早产风险显著高于自然周期IVF受孕者[17]。另外，IVF助孕者妊娠期高血压疾病、GDM、胎儿宫内生长受限等高发，亦增加早产风险。
IVF助孕后，对于多胎妊娠者施行手术减胎，可以有效降低早产风险及新生儿死亡率[17]。我国2014年的早产指南建议，既往晚期流产或早产病史、孕24周前B超发现宫颈缩短者建议使用孕酮降低早产风险。对于早产风险孕妇，应当在有适应证的情况下使用钙通道阻断剂、β2 肾上腺素能受体兴奋剂、缩宫素受体拮抗剂抑制宫缩，争取时间予糖皮质激素促胎肺治疗，并在有条件的医疗机构积极抢救早产儿[23]。
美国2021年ACOG指南推荐，既往自发早产孕妇在孕16周及24周分别行阴道B超测量宫颈长度评估风险；
既往无早产史的无症状单胎宫颈短于25 mm的孕妇，建议使用阴道孕激素；
存在既往自发早产病史的单胎妊娠孕妇，若中孕期发现宫颈短于25 mm，建议告知风险后使用阴道孕激素治疗或宫颈环扎术，若单用孕激素效果欠佳建议联合宫颈环扎术[36]。
ART为不孕夫妇创造了希望，但其伴随的妊娠并发症对孕期、围产期母胎安全的风险亦不可忽视。随着机制探索的深入、临床研究的拓展，对于辅助生殖过程中的母胎并发症病因理解将日益加深，防控措施的循证医学证据也将与日俱增，将为人类的生殖健康提供更安全可靠的守护。
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