老年人群发生髋部骨折的危险因素分析及Nomogram预测模型的构建
唐豪杰，贺 鑫，李 毅，郑水长
1.河南省第三人民医院骨科,郑州 450000; 2.郑州大学第二附属医院骨科,郑州 450014
髋部骨折是骨科中较常见的一种骨折类型，好发于老年人群，约占全身骨折的20%[1]。现在全球老年人群髋部骨折的发生率逐年升高，其中亚洲年发病人数占总骨折发生量的一半以上，我国每年发生髋部骨折的患者约100万例[2]。多数学者认为，髋部骨折的主要因素是跌倒扭伤[3]。髋部骨折已经严重威胁老年人的生命健康和生活质量，且该部位骨折手术风险性较高，有很高的致残率和病死率[4]。因此，现在首要任务是分析老年人群发生髋部骨折的危险因素，降低髋部骨折的发生率。然而，我国在这方面的研究比较少，尤其是针对老年人的研究更少，尚无统一的阐述且缺乏更多的临床数据；
此外，由于缺乏有效统计学方法，使得危险因素难以在临床上准确、有效地应用。
Nomogram模型是医学中常用的评估预后工具，通过整合不同预后相关变量，能够生成临床事件的单个数值概率，满足对生物和临床整合模型需求，以及对个性化医疗的推动，以协助临床决策[5]。因此，本文前瞻性研究2019年12月—2021年9月河南省第三人民医院收治髋部骨折老年患者80例为病例组，另选取同期同医院体检为健康老人80例为对照组，试图确定老年人群发生髋部骨折的潜在相关危险因素，旨在开发一个可以准确预测老年人群发生髋部骨折风险的Nomogram模型。
1 一般资料
本组收治髋部骨折老年患者80例为病例组，另选取同期同医院体检为健康老人80例为对照组。纳入标准：(1)经影像学检查证实发生髋关节骨折[6-7]；
(2)年龄≥60岁；
(3)骨折期(受伤至手术时间)<3d。排除标准：(1)精神障碍；
(2)长期服用激素而影响骨代谢；
(3)合并其他类型骨折；
(4)器官功能衰竭；
(5)自身免疫性疾病。本研究经笔者医院医学伦理会批准(xs2020ky015)，患者及家属签署知情同意书。
2 方法
收集两组患者临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟史、冠心病、糖尿病、高血压、骨质疏松史、既往骨折史、骨密度、维生素D水平、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、中性粒细胞/淋巴细胞计数(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板计数/淋巴细胞计数(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(monocytes to lymphocyte ratio，MLR)等指标。两组患者次日清晨进行空腹采血，采集5mL静脉血，3 500r/min离心10min，有效半径22.5cm，收集血清，置于-80℃保存，应用DXN-800全自动血细胞分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测全血细胞计数，计算NLR、PLR、MLR；
采用双能X射线检测髋部骨密度；
采用酶联免疫吸附性试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)及其配套试剂盒(美国R&D公司)检测血清活性维生素D水平，采用己糖激酶法检测空腹血糖；
应用手工酶法检测BUN水平；
应用苦味酸法检测Cr水平；
使用贝克曼库尔特公司生产的贝克曼AU680全自动生化分析仪检测TC及TG水平；
采用酶比色终点法检测HDL-C、LDL-C水平。
3 统计学分析
1 两组患者临床资料比较
病例组患者年龄、吸烟史比例、糖尿病比例、既往骨折史比例、NLR、PLR、MLR均高于对照组，而维生素D水平及骨密度水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。其他指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。
表1 两组患者临床资料比较
组别冠心病(是/否)糖尿病(是/否)高血压(是/否)既往骨折史(是/否)病例组(n=80)22/58(28/72)57/23(71/29)66/14(83/17)59/21(74/26)对照组(n=80)20/60(25/75)21/59(26/74)65/15(81/19)18/62(23/77)χ2值0.12932.4200.04242.084P值0.7190.8370.837<0.001
组别维生素D水平(μg/L)骨密度(g/m2)FBG(mmol/L)BUN(mmol/L)病例组(n=80)98.54±8.470.94±0.245.56±1.205.62±1.36对照组(n=80)126.57±9.411.31±0.195.29±1.015.66±1.26t值-19.806-10.781.539-0.188P值<0.001<0.0010.1260.851
组别Cr(μmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)病例组(n=80)77.89±15.123.83±1.022.07±0.241.15±0.25对照组(n=80)79.36±14.893.79±1.161.99±0.351.18±0.26t值-0.6190.2261.748-0.808P值0.5370.8220.0820.420
组别LDL-C(mmol/L)NLRPLRMLR病例组(n=80)2.39±0.186.35±1.47214.54±12.470.79±0.16对照组(n=80)2.45±0.193.41±0.24157.57±8.440.33±0.09t/值-1.809113.04733.84322.502P值0.072<0.001<0.001<0.001
将表1有统计学差异的连续变量进行ROC曲线分析。结果显示：年龄、维生素D水平、骨密度、NLR、PLR、MLR的ACU分别为0.891、0.828、0.789、0.875、0.836、0.820；
最佳截断值分别为70岁、115μg/L、1.1g/m2、4、180、0.55，见表2、图1。
表2 相关变量ROC曲线分析结果
ROC：受试者工作特征曲线；
NLR：中性粒细胞/淋巴细胞计数；
PLR：血小板计数/淋巴细胞计数；
MLR：单核细胞/淋巴细胞比值
3 老年人群发生髋部骨折的多因素Cox比例风险回归模型分析
将单因素有差异指标纳入多因素Cox比例风险回归模型中，结果显示：年龄(≥70岁)、吸烟史(是)、糖尿病史(是)、既往骨折史(是)、维生素D水平(<115μg/L)、骨密度(<1.1g/m2)是老年人群发生髋部骨折的独立危险因素(P值0.05)。见表3。
表3 老年人群发生髋部骨折的多因素Cox比例风险回归模型分析
4 构建老年人群发生髋部骨折风险的Nomogram模型
将年龄、吸烟史、糖尿病史、既往骨折史、维生素D水平及骨密度作为构建Nomogram模型的预测因子，经验证，此Nomogram预测模型的C-index为0.789(0.667～0.951)，见图2。
图2 预测老年人群发生髋部骨折风险的Nomogram预测模型
5 Nomogram模型校正曲线及临床净收益分析
此预测模型预测老年人群发生髋部骨折的校正曲线趋近于理想曲线，见图3；
决策曲线结果显示，当风险阈值>0.37时，此预测模型所提供的临床净收益均高于单个独立危险因素并且在预测老年人群发生髋部骨折的高风险方面可以提供显著额外的临床净收益，见图4。
图3 预测老年人群发生髋部骨折的校正曲线
图4 预测老年人群发生髋部骨折的决策曲线
老年人群髋部骨折发生率逐年上升，是老年人多发性骨折疾病[8]。老年人因体内钙流失严重，很容易在受到低能量冲击后出现髋部骨折等症状，刘惠玲[9]指出由于骨折发生突然，并且伴有严重疼痛症状，患者多伴有明显的不良情绪。国内外研究发现，尽管为老年髋部骨折患者进行手术治疗，但术后1年内的病死率仍然很高，危害老年人的生命健康[10]。因此现在紧急的任务是分析老年人群发生髋部骨折的危险因素，并且针对性采取防护措施，降低老年患者发病率和病死率。
本研究结果显示，年龄(≥70岁)、吸烟史(是)、糖尿病(是)、既往骨折史(是)、维生素D水平(<115μg/L)、骨密度(<1.1g/m2)均是老年人群发生髋部骨折的独立危险因素。年龄是老年人群发生髋部骨折的一个独立危险因素，主要原因是青少年时期成骨细胞活跃，骨沉积速度较快，远大于骨吸收速度，随着年龄的增长，骨密度逐渐下降，同时机体免疫功能下降，机体也处于炎症状态，破骨细胞受到刺激，使得骨密度降低，骨骼变脆，骨强度降低[11]。与此同时，老年人会出现听觉、视觉功能明显下降以及肌肉等神经功能衰退等特征，平衡能力下降，发生跌倒概率增多[12]。不良的生活习惯是老年发生髋部骨折的危险因素，如长期抽烟、喝酒等，其对骨骼的不良影响在男女性等同。吸烟对骨骼健康危害很大[13]。饮酒也可以增加髋部骨折的风险，酒精及其分解产物对钙和维生素D水平的吸收有影响，其抑制成骨细胞的活性，导致成分流失、成骨不足，从而引起骨质疏松导致髋部骨折。还有中枢神经系统及周围神经功能会因长期饮酒造成的酒精蓄积而遭受损害，患者的反应能力可能会有所降低，动作协调能力逐渐衰退从而引发跌倒[14]。患有糖尿病的患者骨密度降低，其髋部骨折的发生率均会增加[15]。糖尿病患者血糖较差时，骨折的发生率为47%～62%[16]。糖尿病患者由于机体内的炎症反应，胰岛素水平降低，糖基化终末产物和活性氧(reactive oxygen species,ROS)增加，刺激破骨细胞活性增加，增加脂肪细胞，最终导致骨小梁减少、骨小梁间脂肪组织增多，患者容易跌倒[17]。既往骨折史是髋部骨折发生的危险因素，原因是由于具有骨折史患者骨折愈合缓慢，如果处理不当更容易再次发生骨折，骨折次数越多，髋部骨折发生的风险就越大[18]。维生素D水平缺乏也会是老年人群发生髋部骨折的危险因素，原因是维生素D主要是通过血清25羟维生素D来进行贮存和转运，维生素D水平与骨密度水平存在相关性。维生素D水平高的患者股骨颈骨密度高，另外维生素D的一大功效是防止跌倒，可以用来调节神经肌肉功能，对于已骨折的患者会降低骨折率[19]。骨密度是骨质疏松症的一个重要指标，可用来评估发生的风险率，骨密度降低，骨量流失严重，骨质疏松程度加剧，导致髋部骨折的风险增加[20]。另外，NLR、PLR值均为较敏感的炎症反应指标。研究表明，入院NLR值可作为临床预测老年髋部骨折患者预后的指标[21]。另有研究表明，术前预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)、PLR与老年髋部骨折患者的生存预后密切相关,联合检测PNI、PLR可作为预测老年髋部骨折患者不良临床结局的参考指标[22]。
本研究通过比较两组患者的临床资料，将具有统计学意义的指标筛选出来，纳入ROC曲线分析及多因素Cox风险回归分析得出各相关指标的最佳截断值与独立危险因素，而后利用R软件构建预测模型及计策曲线进行内部验证及临床效能。预测模型是一种可视化的统计模型，与简单的危险因素量化相比有许多临床优点，因为通过将数值概率与具有临床意义的变量相结合来预测不良事件发生风险。本研究整合年龄、生活习惯、糖尿病史、既往骨折史、维生素D水平及骨密度开发一种预测老年人群发生髋部骨折风险的预测模型，内部数据集验证预测模型的C-index为0.789(0.667～0.951)，决策曲线分析预测模型预测急性脑出血患者并发肺部感染的风险阈值>0.37时，提供显著附加临床净收益。因此，本研究构建的预测模型是一种客观、可靠的工具，可量化此预测模型预测老年人群发生髋部骨折的风险，从而帮助临床医护人员早期准确识别高危患者并进行管理策略制定。但是本研究具有一定局限性，如纳入患者数量有限，未进行外部数据集验证、其他指标因素并未收集及研究等，这均需要进一步探索和完善，优化预测模型。
综上所述，结果显示：年龄(≥70岁)、吸烟史(是)、糖尿病(是)、既往骨折史(是)、维生素D水平(<115μg/L)、骨密度(<1.1g/m2)是老年人群发生髋部骨折的独立危险因素，为老年人群发生髋部骨折的防治提供重要策略指导。
作者贡献声明：唐豪杰：文章撰写及修订、设计研究方案、采集数据；
贺鑫：采集数据、统计分析；
李毅：文章审阅；
郑水长：指导、支持性贡献