肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的危险因素分析
刘超武 续力云 杨国才 郑 雷 俞明娜 张斌杰
肺癌是人类发生率和病死率增长最为迅速的恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究署发布的数据显示，在男性恶性肿瘤中，肺癌发生率位居首位；
在女性恶性肿瘤中，肺癌发生率位居第3位，并且均呈明显上升趋势；
男性及女性肺癌病死率均居首位[1]。其中，肺鳞癌是绝大多数国家常见的肺癌组织学亚型，发生率更是逐年上升[2]。目前肺鳞癌的治疗方法有外科手术治疗、化疗、放疗、姑息性治疗、中医药治疗等，虽然手术切除是目前肺鳞癌患者最主要的治疗方式，但总体预后仍然较差。研究表明，肺鳞癌患者预后主要与肿瘤直径、有无淋巴结转移和临床肿瘤分期有关[3～5]。肿瘤直径与个体差异有关，一般不可控。准确的肿瘤分期虽然对选择肺鳞癌治疗方案及判断预后有重要价值，但是肿瘤分期往往很难明确，通常需通过手术活检或者经气管镜超声引导针吸活检术(transtracheoscopic ultrasound-guided needle aspiration biopsy, EBUS-TBNA)等有创操作进行明确，前者手术创伤较大，可能会对患者造成不可逆的损伤，后者有假阴性的可能，均不是最理想的选择方案[6]。
淋巴结转移一般被认为是肿瘤全身性转移的阶段性标志。肺鳞癌转移首先浸润的是淋巴结，因此，判断是否发生淋巴结转移，是肺鳞癌患者选择治疗方案的重要参考依据，同时也是预后的主要判断指标[7～9]。因此，发现新的与肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移有关的危险因素对于指导肺鳞癌患者的诊疗、优化治疗方案、降低转移和复发有重要意义。
1.临床资料：回顾性分析浙江省舟山医院胸心外科2015年1月～2020年4月收治的192例肺鳞癌患者的病例资料，根据有无淋巴结转移将患者分为观察组(n=43)和对照组(n=149)，观察组患者有淋巴结转移，对照组患者无淋巴结转移。手术方式均为肺叶切除术+系统性淋巴结清扫术，所有患者均顺利完成手术。纳入标准：①术前未接受过放、化疗等辅助治疗；
②术前胸部计算机断层扫描(computer tomo-graphy，CT)检查提示肿瘤未侵犯隆突、胸壁、心脏、喉返神经、食管等重要结构；
③头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、腹部超声、胸部CT等检查未发现远处转移；
④术前不存在其他恶性肿瘤。排除标准：①活动性感染；
②非小细胞肺癌脑转移；
③肝功能异常，胆红素超过正常值上限1.5倍，转氨酶超过正常上限3倍；
④肾功能异常，肌酐超过正常值；
⑤肺腺癌患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)阳性；
⑥妊娠期或哺乳期女性；
⑦合并严重的全身性疾病；
⑧合并其他恶性肿瘤；
⑨研究期间使用其他化疗药物治疗。本研究通过浙江省舟山医院医学伦理学委员会审批(伦理审批号：2020伦审第27号)，所有患者均签署知情同意书。
2.方法：根据临床经验和既往研究结果，最终确定纳入研究的危险因素有：性别、年龄、吸烟史、原发灶直径、病灶位置分布、病灶肺叶分布、CT征象、病灶CT值、病灶同侧纵隔最大淋巴结短径和长径、肿大的淋巴结数量及血清肿瘤标志物[包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)及鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)]，用于进行后续的数据分析。
1.患者的临床特征和淋巴结转移情况：两组患者的性别、年龄、原发灶直径、病灶位置分布、病灶同侧纵隔最大淋巴结短径、病灶同侧纵隔最大淋巴结长径、肿大的淋巴结数量和术前血清SCC比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)，而两组患者的吸烟史、病灶肺叶分布、CT征象、病灶CT值和术前血清CEA比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。
表1 两组肺癌患者临床特征比较
2.肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移影响因素的Logistic回归分析：单因素Logistic回归分析结果显示，性别(P=0.041)、原发灶直径(P=0.018)、病灶位置分布(P=0.005)、病灶同侧纵隔最大淋巴结短径(P=0.019)、病灶同侧纵隔最大淋巴结长径(P=0.015)是肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的影响因素(表2)。多因素Logistic回归分析结果显示，性别(P=0.002)、病灶位置(P=0.003)和病灶同侧纵隔最大淋巴结短径(P=0.009)是肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的独立危险因素(表3)。
表2 肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的单因素Logistic回归分析
表3 肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的多因素Logistic回归分析
淋巴结转移是肺鳞癌转移的重要途径，肺鳞癌患者其纵隔淋巴结是否转移对于下一步的诊疗方案选择及预后判断均有重要价值[1]。虽然正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)、纵隔镜活检、超声内镜辅助纵隔镜淋巴结活检等已广泛应用于临床，有助于辨别有无淋巴结转移并确认转移的部位和数量，但是这些检查技术创伤较大且费用昂贵，且可能会出现假阴性结果[2]。因此，通过分析肺鳞癌患者的临床病理特征来评估其纵隔淋巴结转移的危险因素，可能会对肺鳞癌患者的诊疗带来福音。
本研究回顾性分析了192例肺鳞癌患者的临床病理特征与纵隔淋巴结转移的关系，结果提示，性别、原发灶直径、病灶位置分布、病灶同侧纵隔最大淋巴结短径、病灶同侧纵隔最大淋巴结长径是肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的重要影响因素，而年龄、有无吸烟史、病灶肺叶分布、病灶CT征象、病灶CT值、肿大的淋巴结数量及术前血清肿瘤标志物与纵隔淋巴结转移无明显相关；
男性、中央型肺癌、病灶同侧纵隔最大淋巴结短径≥0.6cm是影响纵隔淋巴结转移的独立危险因素。
有研究显示，男性肺癌发生率高于女性，尤其在肺鳞癌中，产生该差异的原因可能与男性中吸烟人群数量多于女性有关[2]。本研究结果表明，男性肺鳞癌患者相比女性更容易发生纵隔淋巴结转移，而是否有吸烟史与淋巴结转移无明显相关，这提示性别本身可能影响纵隔淋巴结的转移，并不是吸烟等生活方式造成的影响。隋大鸣等[3]研究发现，女性可作为肺癌的一项良性预后因素。男性肺鳞癌患者更容易发生纵隔淋巴结转移，结合本研究结果，进一步说明肺鳞癌是否转移可能与基因、激素影响有关。
研究表明，中央型肺鳞癌患者比周围型肺鳞癌患者更容易发生纵隔淋巴结转移[4～6]。多因素Logistic回归分析也提示，病灶位置是肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的独立危险因素。田界勇等[7]研究发现，非小细胞肺癌的淋巴结转移特点与肿瘤的原发部位、肿瘤组织类型密切相关。林潇等[8]研究发现，中央型肺癌患者总淋巴结转移率明显高于周围型肺癌患者。彭蕾[9]通过研究亦得出此结论。Matsubara等[10]、Jeong等[11]和李佩章等[12]研究认为，肿瘤标志物的升高可能预示着淋巴结的转移。沈小玥等[13]研究认为，鳞癌的转移与其周围新生的淋巴管有关，肺鳞癌细胞主要经过原发灶周边部增生的淋巴管转移至纵隔淋巴结。而淋巴结的转移规律就是由肺内经肺门向纵隔淋巴结引流，基于这些理论，推测该机制可能与中央型肺癌的肺内淋巴管距离纵隔淋巴结较周围型肺癌近，故中央型肺鳞癌更容易发生纵隔淋巴结转移。
从影像学上来看，CT上判断淋巴结肿大的依据是短径≥1cm或长径≥1.5cm，然而，伴有淋巴结肿大的不一定发生淋巴结转移，同样地，转移的淋巴结在影像学上未必呈现肿大的形态。刘林等[14]研究认为，在非小细胞肺癌中，淋巴结的直径不能作为肿瘤转移浸润的可靠参数。而本研究显示，病灶同侧纵隔最大淋巴结长径是肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的重要影响因素，病灶同侧纵隔最大淋巴结短径≥0.6cm是影响纵隔淋巴结转移的独立危险因素，提示肺鳞癌的纵隔淋巴结的直径可能成为其转移的危险因素。
随着肺癌病程的发展，淋巴结转移数目逐渐增多，受累淋巴结组数也逐渐增加。岳东升等[15]研究发现，在肺鳞癌患者中，即使多组淋巴结肿大，只要不融合成团，仍然提示不伴纵隔淋巴结转移。这与本研究结果一致。郭怀龙等[16]研究发现，肺腺癌肿瘤的直径与纵隔淋巴结转移有显著相关，而肺鳞癌直径与纵隔淋巴结转移相关性不大。本研究结果显示，原发灶直径在单因素分析中是肺鳞癌患者纵隔淋巴结转移的影响因素，淋巴结的转移率随着原发灶变大而升高；
但多因素Logistic回归分析显示，原发灶直径不是纵隔淋巴结转移的独立危险因素，造成这种不一致的原因可能是本研究样本量较少。这也是本研究的最主要的不足之处，为了验证本研究的结论还需要前瞻性且样本量大的数据支持。
综上所述，肺鳞癌纵隔淋巴结转移受多种因素影响[17～19]。本研究发现，男性、中央型肺癌、病灶同侧纵隔最大淋巴结短径≥0.6cm是影响纵隔淋巴结转移的独立危险因素。这可能为临床医生更加准确地评估肺鳞癌患者的病情提供依据，对下一步的诊疗有重要的指导意义。
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