艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗RA合并骨量低下患者的应用效果
乐 君
郑州大学附属信阳医院/信阳市中心医院风湿免疫科(河南 信阳 464000)
类风湿性关节炎(Rheumatoid ArthritiS，RA)是一种以滑膜炎为病理基础，临床表现为关节破坏、畸形的一种免疫性全身性疾病，患者多伴有骨质疏松、骨量减少，极易继发骨脆性骨折，对日常生活产生极大影响[1]。临床治疗常使用甲氨蝶呤进行治疗，甲氨蝶呤通过调节机体免疫，发挥抗炎、修复骨关节等作用。但甲氨蝶呤具有见效慢、不良反应较大等局限[2]。艾拉莫德属于新一代抗风湿类药物，可通过抑制炎症因子，改善免疫，恢复受损关节功能，有望成为临床治疗RA合并骨量低下患者的有效新途径[3]。故本研究选取RA合并骨量低下患者91例研究艾拉莫德、甲氨蝶呤联合治疗效果，现报道如下。
1.1一般资料选取信阳市中心医院2019年1月-2020年11月RA合并骨量低下患者91例，符合《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[4]RA诊断标准；
存在关节肿胀、触痛症状；
治疗前未使用RA药物及抗炎药物；
入院前1个月未服用过维生素D、皮质激素类、钙剂类药物；
实验室检查显示血沉≥28 mm/h；
患者均签署知情同意书；
纳入标准：均处于活动期；
自愿参与并签署知情同意书；
排除标准：长期服用糖皮质激素等药物；
其他自身免疫系统疾病以及可能影响骨代谢的疾病；
精神或智力障碍者；
内分泌、免疫系统疾病、心肝肾脏器功能障碍者；
骨代谢异常者，或骨髓发育不良者；
药物成分过敏者；
资料不完整。采用随机数字表法分为实验组(46例)和对照组(45例)。对照组采取甲氨蝶呤治疗，实验组采取艾拉莫德+甲氨蝶呤联合治疗。实验组男19例，女27例，年龄25～73岁，平均(37.96±5.34)岁；
病程5～13个月，平均(5.17±1.36)个月。对照组男22例，女23例，年龄27～71岁，平均(38.31±5.12)岁；
病程4～12个月，平均(5.24±1.27)个月。两组性别、年龄、病程基线资料均衡可比(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核批准。
1.2方法两组均给予双氯芬钠、碳酸钙D3、唑来膦酸等药物给予消炎止痛、补钙、保护胃黏膜、叶酸等常规治疗。对照组采用甲氨蝶呤片(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674，规格：2.5 mg/片)，口服，首次5 mg，1次/周，根据耐受情况可每2～4周增加2.5 mg，最大剂量15 mg，1次/周。实验组采用甲氨蝶呤片+艾拉莫德片(海南先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格：25 mg/片)，甲氨蝶呤使用剂量方法与对照组一致，艾拉莫德口服，25 mg/次，2次/d，两组均持续治疗6个月。
1.3观察指标①对比两组治疗前后Th1、Th17、Treg细胞比例及骨代谢指标。采用流式细胞技术染色，使用FACS Calibur流式细胞仪对Th1、Th17、Treg细胞比例进行检测。使用电子发光免疫法检测Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPINP)、β-胶原降解产物(β-CTX)。②对比两组治疗前后血清因子。分别在治疗前后抽取患者空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，取上清液，以酶联免疫吸附法检测巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、环氧合酶(COX-2)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)。
2.1两组治疗前后Th1、Th17、Treg细胞比例及骨代谢指标比较两组治疗前Th1、Th17、Treg、β-CTX、TPINP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后Th1、Th17、β-CTX均低于治疗前，且实验组低于对照组，Treg、TPINP高于治疗前，且实验组高于对照组(P<0.05)，见表1。
表1 两组治疗前后Th1、Th17、Treg、β-CTX、TPINP比较
2.2两组治疗前后血清炎症因子比较两组治疗前各因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平均有所下降，且实验组低于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 两组治疗前后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF比较
RA患者关节疼痛骨量降低，导致骨折风险增加，致残率升高。甲氨蝶呤能通过抑制新生血管、关节滑膜炎，减少骨关节侵蚀情况，从而达到抗炎目的，但其不良反应较多，起效较慢，预后欠佳[5]。
艾拉莫德作为新型抗风湿药物，可通过抑制核因子-kB、促进NF-κB抑制剂α连接等方式，增强抗骨吸收，促进受损部位骨质恢复，达到促进骨代谢、骨形成目的[6]。有研究显示[7]，RA主要致病细胞是Th1、Thl7，Treg细胞直接反应机体免疫调节及平衡，RA患者体内往往伴随Thl7/Treg平衡紊乱及Th1数量升高。本研究结果显示，实验组Th1、Thl7比例降低，Treg比例升高，同时骨代谢指标改善情况更优。刘昌莲等[6]研究表明艾拉莫德治疗类风湿关节炎能改善关节受累情况，调节机体免疫状态，与本研究结果相似，进一步提示艾拉莫德联合甲氨蝶呤能促进Th17/Treg细胞比例平衡及骨代谢。原因在于Th17细胞在分化时产生大量维甲酸相关孤儿核受体(RORC)转录因子，在RA患者慢性炎症应答及关节损伤中起主要作用，艾拉莫德能通过抑制免疫球蛋白分泌及T细胞活化、繁殖，抑制转录因子RORC的表达水平，从而调节Th1、Thl7、Treg细胞比例，抑制免疫反应，改善临床症状[8]。
同时有研究证明[9-10]RA发病机制与滑膜组织免疫细胞紊乱密切相关，T、B淋巴细胞浸润，导致IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、M-CSF等因子大量分泌，呈现炎症反应，导致关节畸形、疼痛、残疾，影响患者预后。本研究结果显示，加用艾拉莫德治疗后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平显著降低(P<0.05)，提示艾拉莫德与甲氨蝶呤联合能有效缓解炎症反应，促进骨修复，进一步证实艾拉莫德在RA合并骨量低下患者治疗中的有效性。
综上所述，艾拉莫德与甲氨蝶呤联合治疗RA合并骨量低下患者，可有效抑制致炎性T细胞，发挥调节骨代谢及免疫作用，效果显著。
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