肝豆状核变性中医药治疗研究进展
邢赛伟，饶 娆，曹泽妤，韩永升,3
1.安徽中医药大学研究生院(安徽 合肥 230038)2.安徽中医药大学神经病学研究所(安徽 合肥230061)3.安徽省中西医结合医院(安徽 合肥 230031)
肝豆状核变性(Wilson’s disease)又称威尔逊病(WD)，是由铜转运ATP酶β(ATPase copper transporting beta,ATP7B)基因突变引起铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。由于位于13号染色体上的铜转运基因ATP7B的致病性突变，导致肝细胞中的铜超载并影响其他器官，形成不同程度的肝脏损伤和大脑中壳核和苍白球部位的铜沉积，最常见肝硬化、神经功能障碍和精神病特征的临床症状，如脾大、腹水、黄疸、震颤、肌张力障碍、流涎、嗅觉障碍、吞咽困难、构音障碍、角膜K-F环等[1-2]。
传统医学对WD并无专病阐述，依其临床症状将其归属于“肝风”“颤证”“积聚”“黄疸”“痉病”“鼓胀”“癫病”“痫病”“郁病”等范畴。近年来，中医药治疗WD的相关研究成为中医学术领域热点，中医药治疗WD具有副作用小的优点，尤其对肝豆汤、肝豆灵的临床机制研究颇为成熟，除此还有自拟方等其他中医特色疗法的研究。笔者通过近年相关文献的复习，综述WD的中医药治疗进展。
肝豆汤(GDD)是治疗WD的经典配方，由金钱草、三七、大黄、泽泻、黄连、姜黄等组成，在我国已被广泛应用到WD的治疗。
1.1肝豆汤的基础研究有学者认为肝豆汤可通过调节蛋白表达来改善氧化应激，如Yin,Fengxia等[3]通过细胞代谢组学和体外药理学等方法研究，肝豆汤可能通过调节GLS1、GS和GLS2蛋白的表达来改善氧化应激和促进铜的排泄，从而防止肝细胞受损；
Gao,Manli等[4]研究发现GDD可能通过氧化应激拮抗和Wnt/β-catenin通路的调节而对WD起治疗作用；
董健健等[5]也认为GDD可能是通过多途径调控细胞内铜代谢相关蛋白，从而发挥细胞内排铜作用。还有学者提出GDD是通过改善相关代谢而起作用的，如Xu,Rujing等[6]通过组织病理学、肝脏和尿液代谢组学等方法，研究GDD对WD模型大鼠的影响机制，得出GDD是通过改善相关的代谢紊乱而起作用的，Meimei,Cheng等[7]经过实验认为GDD是通过影响代谢途径对WD有治疗作用的。汪美霞等[8]认为GDD可通过通腑利尿增加铜的排泄和抑制胃肠道对铜离子的吸收，从而减轻铜毒对机体的损害。
1.2GDD的临床研究有较多学者运用GDD联合西药作临床对照研究发现，GDD对WD的治疗的确存在明显优势。陈一民等[9]研究发现GDD加减联合西药治疗与单纯西药治疗相比，可增加排铜效果、改善肝功能、降低药物副作用；
陈美玲等[10]通过Meta分析，得出GDD在治疗WD的24 h尿排铜、肝功能、总有效率均优于西药组；
黄叶青等[11]认为二巯基丙磺酸钠(DMPS)联合GDD加减治疗WD可明显改善神经功能、肝功能，提高排铜效果以及防止单纯西药引起的白细胞减少；
张静等[12]比较GDD联合DMPS、单纯GDD、单纯DMPS 3个治疗组对WD患者门脉血流动力学指标的影响及尿铜量的变化，结果GDD联合DMPS治疗WD疗效确切；
徐国存等[13]比较DMPS联合还原型谷胱甘肽和DMPS联合还原型谷胱甘肽合GDD两组治疗WD的临床疗效，结果含GDD组的24 h尿排铜量显著提高、患者临床症状逐渐好转、肝功能指标显著改善。陶庄等[14]研究发现肝豆汤结合吞咽康复训练与单纯的吞咽康复训练相比，对伴有吞咽功能障碍的WD患者有明显作用。
肝豆灵由黄连、鸡血藤、丹参、大黄、莪术、姜黄等组成，具有利胆排铜、化痰祛瘀的作用，近年来也被广泛应用到WD的治疗。
2.1肝豆灵的基础研究赵晨玲等[15]认为肝豆灵可多通路、多靶点减轻神经炎症反应、降低活性氧簇水平、抑制神经细胞凋亡，从而保护神经细胞、改善WD的认知功能；
李祥等[16]认为肝豆灵可通过影响骨代谢的细胞因子来促进排铜，从而改善症状；
韩辉等[17]研究提出肝豆灵改善空间记忆功能是通过促进WD模型小鼠ERK1/2磷酸化水平实现的；
许金波[18]认为痰瘀互结是WD伴认知障碍的主要病机，并提出肝豆灵可通过促进小鼠海马齿状回神经细胞增殖及存活和防止铜毒对小鼠海马CA1区神经细胞的损伤，来改善WD合并认知障碍患者的神经功能、认知功能、日常生活功能等；
鲍婷婷等[19]研究发现，肝豆灵可通过增加海马CA1区突触的结构可塑性和NGF的表达来改善WD的生活质量和认知障碍。
2.2肝豆灵的临床研究临床研究表明，肝豆灵不仅可以明显改善WD患者的神经系统症状，还可以明显改善肝功能的损害。周萍等[20]通过对比单纯肝豆灵、肝豆灵联合重复经颅磁刺激治疗(rTMS)、单纯rTMS 3个治疗组对WD抑郁障碍的临床疗效，结果肝豆灵联合rTMS组较其他两组，对HAMD量表、焦虑/躯体化因子、认知障碍因子、抑郁障碍症状、睡眠障碍因子、迟缓因子、SDS量表等方面起到明显改善作用；
郝文杰等[21]提出肝豆灵片能改善脑型WD痰瘀互结证肌张力障碍患者改良的Ashworth量表评分、神经功能(UWDRS)评分、BFM评分、ADL评分；
贾淑培等[22]认为肝豆灵可通过影响单胺类神经递质代谢、免疫炎症反应、神经可塑性调节等方面，如升高血清5-HT、IL-4、IL-10、MT、BDNF水平，降低血清MIF、IL-6水平等改善WD合并抑郁障碍症状；
江海林等[23]研究提出肝豆灵片可提高WD脑型痰瘀互结证患者的部分核团局部脑血流量，从而改善其神经系统症状。在改善肝肾功能方面，黄晓峰等[24]认为肝豆灵片联合谷胱甘肽对WD伴肝硬化的患者疗效确切；
何望生等[25]提出肝豆灵汤能显著改善WD患者胆红素及血清酶学指标，促进凝血因子产生，减轻出血倾向，逆转肝纤维化，延缓病程进展；
陈永华等[26]认为肝豆灵片能减少脾脏长度、门脉宽度和厚度，并明显改善WD患者的中医证候积分、肝纤4项、肝功能指标；
马守亮等[27]通过临床观察认为多烯磷脂酰胆碱联合肝豆灵治疗WD疗效显著；
张娟等[28]进行对照试验，通过检测尿相关蛋白的变化从而评估WD患者的早期肾损害程度，结果得出肝豆灵可明显缓解WD患者的早期肾损害；
徐国存等[29]提出肝豆灵可增加患者24 h尿排铜量，改善WD患者肝功能和门脉血流动力学指标，副作用小的结论。近年来还有学者将肝豆灵联合DMPS与单独的DMPS治疗进行对照研究，从而探讨肝豆灵的效果，如方媛等[30]运用肝豆灵+DMPS治疗WD患者，结果超氧化物歧化酶活性明显提高，血清丙二醇明显降低，WD患者的神经功能症状明显改善；
朱虹等[31]通过肝豆灵+DMPS和单纯的DMPS治疗对比，得出肝豆灵可以下调WD患者IL-6、TNF-α等血清炎症因子，从而减少炎症反应对组织的损害，改善患者症状；
王艳昕等[32]证明肝豆灵可降低活动性的指标HA和PⅢNP和肝纤维化炎症，从而具有抗肝纤维化的作用。赵漫丽等[33]通过临床研究认为肝豆灵片与西药联用较单纯西药而言，在执行功能评分、临床疗效、血清Hcy、中医证候积分、用药安全性等方面均颇具优势。
针对WD的治疗，除肝豆灵、GDD外，还有许多学者自拟方药或运用传统方剂加减治疗，获得了较好的临床疗效。陈宏等[34]运用补肾养肝汤(熟地黄、郁金、五味子、姜黄、白芍、玫瑰花、远志、金钱草、巴戟天、丹参、生大黄、莪术、黄连、甘草)联合舍曲林对WD患者伴焦虑抑郁有明显作用；
马莹等[35]运用补肾活血化浊方(萆薢、黄连、丹参、半枝莲、莪术、鸡血藤、大黄、郁金、姜黄)联合西药排铜在WD的治疗上取得显著疗效；
程婷[36]认为运用补益肝肾、驱铜排邪的经验方(黄连、丹参、鸡血藤、大黄、姜黄、郁金、莪术、女贞子、补骨脂、怀牛膝)可促进WD患者尿铜的排泄，降低UWDRS评分，改善和调节WD患者的骨代谢功能等；
于露[37]认为肝豆地黄汤(生大黄、黄连、山萸肉、巴戟天、肉苁蓉、石菖蒲、萆薢、远志、茯苓、黄芩、熟地黄)可有效促进WD患者尿铜的排出和改善脑型WD患者构音障碍症状；
赵婷婷[38]认为健脾肝豆汤(苍术、茯苓、枳壳、党参、黄芪、郁金、大黄、白术、薏苡仁、黄连、萆薢)在治疗脾虚湿热型WD患者时，临床疗效优于GDD；
胡雅[39]认为解郁疏肝汤(柴胡、香附、栀子、牡丹皮、郁金、黄连、生大黄、合欢花、白芍、茯苓、茯神、百合)具有疏肝解郁、理气畅中的作用，在WD合并抑郁的治疗中疗效显著；
奚亚明[40]提出补肾化痰祛瘀方(丹参、姜黄、郁金、金钱草、大黄、石菖蒲、杜仲、半夏、枸杞子、陈皮、熟地黄、莪术、菟丝子、淫羊藿、当归)可促进WD患者血清孕酮、血清催乳素、血清卵泡刺激素、血清雌二醇、血清睾酮等的改善，从而改善男性WD合并生殖损害的临床症状；
王殿华等[41]基于肝胆郁结、铜浊蓄积的病机，拟柴黄肝豆散(木香、青皮、茵陈、柴胡、大黄、泽泻、金钱草、萆薢、鸡血藤、丹参等)疏肝利胆、降浊排毒，在治疗WD上取得较好疗效。除此，杨文明等[42]基于WD五种病机，提出五首方剂加减，如湿热内蕴型的肝豆汤加减、脾肾阳虚型的济生肾气丸加减、痰瘀互结型的肝豆灵片加减、肝肾阴亏型的左归丸加减、肝气郁结型的柴胡疏肝散加减；
马晓婷等[43]认为加味黄连温胆汤可明显改善湿热内蕴型WD的睡眠障碍，并增加24 h尿铜排出量。
近年来，一些特殊疗法在WD的治疗中也应用广泛，尤其是针灸的辅助治疗，疗效确切。在提高WD患者生活自理能力方面，Yu,Zheng[44]明确提出，采用针灸辅助治疗WD，能明显缓解WD患者症状，帮助其恢复生活自理能力；
张海燕等[45]运用养阴通督针法结合放血疗法明显缓解WD患者的肢体痉挛状态，对其运动功能的恢复发挥较大作用；
荣晓婷等[46]辨证选取百会、三阴交、风池、足三里、水沟等穴位，针灸治疗1例WD患者，结果患者肢体震颤、认知障碍、构音不清、眩晕、饮水呛咳、行立不稳等症状均明显改善，临床效果显著。在改善WD患者的吞咽功能方面，刘倩[47]提出吞咽治疗仪联合针灸在WD患者合并吞咽障碍上疗效显著；
艾文龙等[48]也提出吞咽功能训练结合针灸综合治疗能明显改善WD患者的吞咽功能。在改善WD患者构音障碍方面，李钦潘等[49]认为针刺联合心理干预、言语训练可明显改善WD患者构音障碍症状，使其尽快恢复言语功能、适应社会；
郭铁等[50]认为电针疗法联合言语训练能明显改善WD构音障碍患者的言语功能。李蕾蕾[51]等认为耳穴贴压联合肝豆灵能明显改善WD合并抑郁的情况；
朱庆军等[52]通过对照试验提出穴位刺血疗法结合西药的方案在痰瘀互结型WD的疗效中更显著；
刘从秀等[53]通过常规治疗加穴位艾灸和常规治疗组的临床对照研究提出，穴位艾灸可升高WD伴白细胞减少患者的白细胞，增强体质、改善症状、提高生活质量。王训等[54]提出WD患者短期内驱铜联合还原型谷胱甘肽护肝联合丹参粉针剂治疗,可明显改善WD患者的肝功能，防止肝纤维化的进一步发展。
目前对WD中医药治疗的研究颇多，但对WD中医药治疗的认识并不统一，仍然存在较多的局限性：①中医治法基于辨证，由于WD辨证标准的不统一，对应治法自然有所差异，而其中运用和研究最多的是GDD、肝豆灵，笔者认为虽然GDD、肝豆灵现代作用机制明确，但其处方思路是基于WD的湿热、铜毒等，然这些病机并不能贯穿WD始终，未来仍需分期辨证而治。②基于WD病因病机、中医药治疗的不统一，探究WD的共性病因病机、治法方药，建立比较完整、系统的WD中医药治疗体系是完善WD中医药治疗的重要一步。③将现代科学技术合理的用在传统中医药治疗理论上，对中医药治疗WD具有重要意义[55]。通过WD中医证候的量化，从而动态的确定相应的证候分型与中医药治疗方案，方案含有行之有效的中医方剂及针灸、穴位贴敷等中医特色诊疗技术，这可能是未来的研究方向。
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