颈动脉粥样硬化患者溃疡斑块形成相关影响因素分析
陈 艳 羊文娟
南京市江宁医院神经内科，江苏南京 211100
颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要危险因素，与脑血管事件的发生、复发有密切关系[1]。颈动脉粥样硬化斑块导致的缺血性脑卒中，除了与斑块所致的颈动脉管腔狭窄程度有关，与斑块本身易损性也密切相关。有研究认为颈动脉狭窄所引起的急性脑血管事件只占小部分，斑块的不稳定性与缺血性脑卒中的关系更为密切[2]。溃疡斑块是重要的不稳定斑块类型，因其结构不稳定、易脱落、易继发血栓，极易导致急性事件发生[3-4]。目前国内关于颈动脉溃疡斑块的相关性研究主要集中在溃疡斑块的影像学评估方面，对其相关危险因素及形成机制的研究较少[5-6]。本研究比较颈动脉粥样硬化伴狭窄患者中溃疡斑块组和非溃疡斑块组间的临床及实验室资料，对颈动脉溃疡斑块形成的影响因素进行探讨。
1.1 一般资料
选取2015年2月至2020年2月就诊于南京市江宁医院（我院）神经内科，经颈部血管彩超或头颈部计算机断层扫描血管成像（computerized tomography angiography，CTA）检查提示有颈动脉粥样硬化伴狭窄，并进一步行脑血管造影检查的患者116例。其中男89例，女27例，年龄45～84岁，平均（68.18±8.37）岁。依据斑块表面是否形成溃疡，分为溃疡斑块组（36例）和非溃疡斑块组（80例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＜ 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。
表1 两组一般资料比较
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：经脑血管造影术证实为颈动脉硬化伴狭窄，并通过造影对狭窄处斑块表面完整性进行评估的患者；
有完善的病历资料。排除标准：合并感染性疾病、免疫系统疾病、肿瘤、急性心肌梗死、严重肝肾功能异常以及其他严重的内科疾病者；
服用中药汤剂者。
1.3 数据采集
收集116例患者的人口统计学资料（性别、年龄）、动脉粥样硬化相关疾病病史、个人史及服药史（高血压病、糖尿病、冠心病、吸烟史、他汀类药物服用史）。收集所有患者晨起空腹静脉血血清检测所得总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]数值。收集脑血管造影术检查结果。
1.4 统计学分析
选用SPSS 20.0统计学软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，极度偏态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney秩和检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，通过二元多因素logistic回归分析探索溃疡斑块形成的相关影响因素。P＜ 0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组血脂水平的比较
两组血清TG、HDL-C、ApoB、[Lp（a）]水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。溃疡斑块组患者血清中TC、LDL-C、ApoA1水平高于非溃疡斑块组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。
表2 两组血脂水平的比较（±s）
表2 两组血脂水平的比较（±s）
注 TC：总胆固醇；
TG：三酰甘油；
HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；
LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；
ApoA1：载脂蛋白A1；
ApoB：载脂蛋白B；
[Lp（a）]：脂蛋白a
项目 TC（mmol/L）TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）ApoA1（g/L） ApoB（g/L） [Lp（a）]（mg/L）溃疡斑块组（n=36） 4.89±0.82 1.93±0.95 1.20±0.35 2.74±0.64 1.41±0.37 0.91±0.17 215.63±212.89非溃疡斑块（n=80） 4.39±0.99 1.88±0.89 1.14±0.30 2.43±0.70 1.28±0.30 0.85±0.22 264.41±218.43 t/Z值 -2.659 -0.317 -0.922 -2.256 -2.039 -1.482 -1.128 P值 0.009 0.752 0.359 0.026 0.044 0.141 0.259
2.2 与溃疡斑块形成相关的多因素logistic回归分析
因TC与LDL-C水平间存在显著相关关系，两者不同时纳入后续logistic回归分析。以是否形成溃疡斑块为因变量，以血清ApoA1、血清TC水平为自变量，建立二元logistic回归模型1，分析结果显示，血清TC是溃疡斑块形成的危险因素（OR=1.695；
95%CI：1.061～2.710；
P＜ 0.05）。见表3。以是否形成溃疡斑块为因变量，以血清ApoA1、血清LDL-C水平为自变量，建立二元logistic回归模型2，分析结果显示，血清LDL-C亦为溃疡斑块形成的危险因素（OR=1.950；
95%CI：1.057～3.595；
P＜ 0.05）。见表4。二元logistic回归模型3显示，在调整了年龄、性别、吸烟史、高血压病、糖尿病、冠心病、他汀服用史、ApoA1因素后，血清TC仍与溃疡斑块形成密切相关（OR=1.811；
95%CI：1.068～3.072；
P＜ 0.05），见表5。多因素logistic回归分析变量赋值见表6。
表3 颈动脉溃疡斑块发生相关因素的多因素logistic回归分析1
表4 颈动脉溃疡斑块发生相关因素的多因素logistic回归分析2
表5 颈动脉溃疡斑块发生相关因素的多因素logistic回归分析3
表6 多因素logistic回归分析变量赋值表
颈动脉粥样硬化斑块一旦破溃，形成溃疡斑块，则易引起血小板、纤维蛋白、红细胞等聚集，在局部形成血栓或脱落形成栓子[7-8]。脑梗死的栓子来源之一即颈动脉溃疡斑块或继发血栓阵发性释放的碎屑或血凝块，其可导致远端动脉栓塞，这也是进展性脑卒中的发生机制之一[9-10]。基于此，临床实践中，及时发现斑块溃疡，评估溃疡斑块形成的原因，及时进行干预，对预防缺血性脑卒中的发生发展具有重要意义。对溃疡斑块的治疗需要对影响其发生的危险因素及发生机制有充分的认识。斑块的发生发展受多种临床因素影响，有研究表明，高龄、男性、高血压、糖尿病、吸烟、高血脂、高同型半胱氨酸等是斑块形成的常见因素，其中脂质代谢异常是一个关键因素[11-12]。本研究从影响动脉粥样硬化斑块形成的相关因素着手，探讨颈动脉溃疡斑块的相关影响因素。结果显示，在颈动脉硬化伴狭窄患者中，溃疡斑块组血清TC、LDL-C及ApoA1水平高于非溃疡斑块组。logistic回归分析1、2的结果表明，只有血清TC、LDL-C对溃疡斑块形成的影响具有统计学意义，且OR值均大于1，是溃疡斑块形成的危险因素。logistic回归分析3结果显示，在矫正了年龄、性别、吸烟、高血压病、糖尿病、冠心病、他汀服用史、ApoA1后，血清TC对颈动脉溃疡斑块形成的影响仍具有统计学意义。这些结果提示，血清TC及LDL-C，作为动脉粥样斑块形成的始动因素，在斑块进一步进展为溃疡斑块的过程中，同样具有重要作用。
溃疡斑块形成的机制尚不明确，研究表明斑块内炎症贯穿在易损斑块发生发展的全过程[13]，氧化型LDL-C可以导致内皮通透性增加，使更多的炎症细胞进入斑块，进入斑块的单核细胞分化成巨噬细胞，可摄取氧化型LDL后转化为泡沫细胞，导致脂质核心膨胀。氧化型LDL-C还可通过其特异性受体介导基质金属蛋白酶上调，促使纤维帽中的细胞外基质降解，导致纤维帽变薄和斑块破裂，从而使斑块向溃疡斑块转变[14]。目前已有研究表明LDL-C是典型的致动脉粥样硬化胆固醇，林东等[15]研究表明，LDL-C水平增高亦与颈动脉易损斑块发生相关。本研究结果与其结论一致。TC除包含LDL-C、HDL-C外，还包含中等密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇等残余胆固醇（remnant cholesterol，RC），RC更易沉积到动脉壁，更易被巨噬细胞捕获形成泡沫样细胞，近年研究表明，RC是颈动脉斑块形成及急性缺血性脑卒中事件发生的危险因素[16-17]，这些证据提示，LDL-C不能完全代表胆固醇的危害作用，TC及RC仍是需要密切检测的指标。冯莹印等[18]的研究结果提示高TC水平与斑块内出血及高危斑块存在相关，本研究结果亦显示TC与颈动脉溃疡斑块形成相关。这提示临床中，仅专注于LDL-C的评估和管理是不够的，关于RC在颈动脉溃疡斑块形成中的作用，值得后续进一步研究探讨。
本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一个单中心回顾性研究，限于病历资料，未能将更多的可能危险因素纳入研究。针对吸烟、高血压、糖尿病等因素，未进行吸烟数量、血压血糖控制情况的评估。未对患者使用他汀的剂量及治疗时间进行精确区分。其次，本研究纳入的样本量有限，对统计效力有一定影响。此外，本研究主要通过彩超、CTA及脑血管造影诊断溃疡斑块，其诊断效能与近年兴起的高分辨核磁共振相比较为逊色，有可能低估了溃疡斑块的比例。
综上，血清TC及LDL-C是颈动脉溃疡斑块形成的重要危险因素，临床管理中应注意加强监测、按照不同危险分层严格进行胆固醇管理。除了传统的四项血脂指标外，其他的血脂指标（如ApoA1、残余胆固醇等）在颈动脉粥样硬化斑块发生发展中的作用，值得关注和进一步研究。
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