益气活血方对急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者心肌纤维化的影响
张丞波,张苏洁,杨月东,沈建平
(1.南京中医药大学第三临床医学院,江苏 南京 210028;2.南京中医药大学附属中西医结合医院,江苏 南京 210028;3.江苏省中医药研究院心血管科,江苏 南京 210028)
急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是冠状动脉粥样硬化性心脏病中的一种严重病变亚型，近年来我国STEMI的发病率呈快速增长态势[1]。急性心肌梗死后心力衰竭(简称心梗后心衰)是指心肌梗死后30 min心内膜下心肌即出现不可逆的坏死[2],伴随而来的细胞凋亡、炎性损伤、能量代谢障碍等一系列复杂的病理生理改变,严重影响心脏的收缩和舒张功能,进而出现心力衰竭[3]。目前,即使早期开通血管,加上规范化的药物治疗,心梗后心衰的发病率仍然较高[4]，对患者的预后产生不利影响。心肌纤维化作为STEMI后的代偿性改变，能够有助于防止心脏破裂的发生，但过度的瘢痕增生亦会降低心室的顺应性，影响心肌正常的舒缩功能,从而引发各种恶性结局如心力衰竭等。研究表明,炎性损伤、细胞凋亡等是心肌纤维化的重要途径[5]。
益气活血方是江苏省中西医结合医院顾景琰教授治疗慢性心力衰竭的经验方,对心梗后心衰患者具有较好的临床疗效。前期研究表明,益气活血方可减轻H2O2诱导的乳鼠心肌细胞炎症反应和氧化应激,并具有抑制心肌细胞凋亡的作用[6]。本研究旨在评价益气活血方对急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭患者炎性损伤和心肌纤维化的影响,以期为急性心梗后心衰的临床诊疗提供新的思路。
1.1 一般资料
选取2019年2月至2021年1月在南京中医药大学附属中西医结合医院就诊的44例急性ST段抬高型心肌梗死后心力衰竭、均在12 h内开通罪犯血管、中医辨证为气虚血瘀证患者作为研究对象,按随机数字表法分为对照组和观察组各22例。其中对照组1例死亡,1例要求退出研究;观察组1例失访。最终共完成41例,对照组20例,观察组21例。2组患者性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、合并症、罪犯血管、Killip分级[1]比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经南京中医药大学附属中西医结合医院伦理委员会审批通过(伦理批号:2018LWKY073)。
表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information of patients in the two
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 STEMI诊断标准,参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[1]，①急性心肌缺血症状：胸痛呈绞榨样，位于胸骨后或心前区，疼痛持续10～20 min以上，可伴有颈肩背部及左上肢放射痛，部分患者可见恶心、呕吐、大汗、呼吸困难甚至晕厥等，含服硝酸甘油症状不能完全缓解；
②心电图改变：典型变化为ST段弓背向上型抬高(部分患者可伴有病理性Q波、R波减低)，对应导联ST段可见镜像性压低；
③血清学及影像学证据：急性期心肌损伤标志物动态升高，如肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T等；
超声心动图提示阶段性室壁运动障碍。
心力衰竭诊断标准,参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[7],①症状：不同程度的呼吸困难(劳力性呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、急性肺水肿等)，咳嗽咳痰(粉红色泡沫样痰)甚至咯血，乏力，疲倦，运动耐量减低，头晕，心慌，少尿等；
②体征：肺部啰音，心脏杂音(二尖瓣关闭不全所致的反流性杂音、肺动脉瓣区第二心音亢进、第三第四心音奔马律等)，身体低垂部位对称性凹陷性水肿，颈静脉充盈等；
③超声心动图：心脏功能减退，如左室射血分数(LVEF)降低，舒张期心室充盈速度比值(E/A)<1.2，心脏结构改变；
④胸部CT：肺水肿、肺淤血表现，胸腔积液；
⑤50 岁以下患者N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平>450 ng·L-1，50岁以上>900 ng·L-1，75岁以上>1 800 ng·L-1。同时采用Killip分级法评估患者心功能[1]，①Ⅰ级：未见明显心力衰竭表现；
②Ⅱ级：有心力衰竭的症状、体征，肺部可闻及少量湿性啰音；
③Ⅲ级：出现急性肺水肿(呼吸困难、端坐呼吸、咯粉红色泡沫样痰等)表现，肺部可闻及广泛干湿性啰音；
④Ⅳ级：不同程度的血流动力学障碍如心源性休克等。
1.2.2 中医辨证标准 参照《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[8]气虚血瘀证的证候标准,主症:胸部刺痛,气短乏力,心悸;次症:语声低微,面白少华,活动后劳累,自汗,面部、口唇色暗或青紫,肌肤甲错;舌脉:舌质暗,有瘀斑、瘀点,舌下脉络青紫,脉细弱,涩或结、代。具备胸痛,加其他2项主症,2项次症,即可诊断。
1.3 纳入标准、排除标准及脱落标准
1.3.1 纳入标准 ①符合STEMI及中医气虚血瘀证的诊断标准;②年龄18～80岁;③发病12 h内;④罪犯血管开通,心肌梗死冠脉内溶栓治疗(Thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流3级;⑤Killip分级心功能Ⅱ～Ⅲ级;⑥LVEF<50%;⑦所有患者签署知情同意书。
1.3.2 排除标准 ①其他原因导致的心力衰竭;②伴有严重恶性心律失常影响血流动力学、心源性休克或机械并发症;③重度瓣膜狭窄或关闭不全;④合并风湿、慢性阻塞性肺病等慢性疾病;⑤合并严重肝肾功能、肺功能不全,严重脑血管病变;⑥合并中、重度贫血,凝血功能障碍;⑦伴有恶性肿瘤,精神疾病;⑧已知对本药物中的成分过敏。
1.3.3 脱落标准 ①依从性差,未按要求服药者;②纳入后资料不完全或失访者;③主动退出研究者。
2.1 治疗方法
基础治疗:明确诊断后予监护吸氧，关注生命体征，发病12 h内予围术期抗血小板治疗，口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药有限公司，每片100 mg)300 mg+替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司,每片90 mg)180 mg+阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，每片20 mg)40 mg。排除手术禁忌后即刻行经皮冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。操作步骤：右侧桡动脉局部麻醉后穿刺，置入动脉鞘，经鞘管引入造影导管，行选择性左、右冠状动脉造影，明确狭窄闭塞部位后插入指引导管，在导丝指引下行球囊扩张及支架植入术，术中酌情行血管内超声检查指导手术。支架安放成功后，确认血流通畅，TIMI血流3级，术后穿刺部位加压包扎，即刻复查心电图，术后常规水化减轻造影剂损害。同时对患者进行健康教育及基础对症治疗。
对照组:予阿司匹林肠溶片(拜耳医药有限公司，每片100 mg)100 mg，每日1次；
替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司，每片90 mg)90 mg，每日2次；
阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，每片20 mg)20 mg，每日1次。根据血压、心率考虑使用调整血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、β受体阻滞剂(β-RB)、醛固酮受体拮抗剂。
观察组:在对照组治疗基础上加用益气活血方(药物组成：生黄芪20 g，紫丹参20 g，红景天15 g，党参10 g，肉桂3 g，麦冬10 g，五味子10 g，玉竹10 g，赤芍10 g)，由南京中医药大学附属中西医结合医院中药煎药室统一提供，每剂2袋，每袋100 mL，每日早、晚餐后30 min口服。
2组均连续治疗12周。
2.2 观察指标及方法
2.2.1 中医证候积分及疗效评价 治疗前后记录2组患者中医气虚血瘀证量化积分,参照《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[8]及《中药新药临床研究指导原则》[9],主症:胸部刺痛,气短乏力,心悸;次症:语声低微,面白少华,活动后劳累,自汗,面部、口唇色暗或青紫,肌肤甲错。将主症按无、轻、中、重度分别记0、2、4、6分,次症按无、轻、中、重度分别记0、1、2、3分。积分越高,症状越严重。
疗效评价:①显效:胸痛、胸闷、乏力等症状及肺部湿啰音消失,中医证候积分减少≥70%;②有效:胸痛、胸闷、乏力等症状基本消失,肺部湿啰音较前好转,中医证候积分减少≥30%，<70%;③无效:胸痛、胸闷、乏力等症状及肺部湿啰音无明显改善,甚至加重,中医证候积分减少<30%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。
2.2.2 实验室指标 治疗前后取患者清晨空腹血5 mL,以3 000 r·min-1离心10 min,取上清,采用ELISA法检测人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)和N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,试剂盒购自苏州卡尔文生物科技有限公司,货号为CK-E05264H、CK-E65981H、CK-E10140H、CK-G54879M,检测仪器为FT-SY96S酶标仪,严格按照试剂盒说明操作。
2.2.3 心功能指标 ①6 min步行试验(6 Minutes walk test, 6MWT):试验前患者休息至少15 min,选择一段长60 m的平直硬质路面,嘱患者以最快步行速度前进,计时6 min,测量患者总步行距离。450～550 m为轻度心功能不全;150～450 m为中度心功能不全;<150 m为重度心功能不全。②超声心动图:由同一位经标准化培训的超声专业医师按常规操作进行超声检查。采用GE彩色多普勒超声诊断仪(型号:Vivid q),探头频率3.5 Hz,采集胸骨旁左心室长轴、短轴(二尖瓣水平、乳头肌水平、心尖水平)和心尖(四腔心、三腔心、两腔心)切面。在胸骨旁左室长轴切面测量左室射血分数(LVEF)、左心房前后径(LAD)和左心室舒张末期内径(LVEDD)。
2.2.4 心肌纤维化指标 采用SIEMENS 3.0T磁共振及32通道表面相控阵心脏线圈,运动自动矫正反转恢复真实稳态自由进动T1 mapping序列,按参考文献[10]进行扫描、图像处理。根据红细胞比容(hematocrit)及左室基底段、中间段及心尖段层面的心肌及血池增强前、后的平均纵向弛豫时间(T1)值,按以下公式计算细胞外容积(ECV)。
其中，T1 myo post为心肌增强后的T1值;T1 myo pre为心肌增强前的T1值;T1 blood post为血池增强后的T1值;T1 blood pre为血池增强前的T1值。
2.2.5 主要心血管不良事件 治疗前后监测心电图,记录支架内血栓事件、恶性心律失常、再次血运重建、再发性急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)、死亡等主要心血管不良事件。
2.3 统计学方法
3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较
结果见表2。
表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between 2 groups before and after treatment
3.2 2组患者中医临床疗效比较
结果见表3。
表3 2组患者中医临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical efficacy of TCMsymptoms between 2 groups
3.3 2组患者治疗前后炎性指标比较
结果见表4。
表4 2组患者治疗前后Lp-PLA2、hs-CRP及IL-6水平比较Table 4 Comparison of Lp-PLA2, hs-CRP and IL-6 levels between 2 groups before and after
3.4 2组患者治疗前后心功能指标比较
结果见表5。
表5 2组患者治疗前后心功能指标比较Table 5 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups before and after
3.5 2组患者治疗前后心肌纤维化指标比较
结果见表6。
表6 2组患者治疗前后心肌纤维化指标比较Table 6 Comparison of myocardial fibrosis indexesbetween 2 groups before and after
3.6 主要心血管不良事件
对照组出现恶性心律失常1例,再发性AMI1例；
观察组出现恶性心律失常1例。2组差异无统计学意义(P>0.05)。
心梗后心衰病情凶险,合并症多,即使早期开通血管,仍有极高的致死和致残率。近年来,ARNI、β-RB、钠-葡萄糖共转运蛋白2(S-GLT2)抑制剂等药物的广泛应用可明显改善心衰患者的预后，但由于梗死部位、再灌注时间、炎症反应等因素,心梗后心衰患者死亡率远高于非心衰患者。临床实践中发现,心梗后心衰患者气虚血瘀证为多,《医林改错》云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”[11]。本研究采用的益气活血方前期研究已证实能改善保留射血分数的心衰患者左室功能和6MWT,同时改善心肌细胞氧化应激和细胞凋亡[6]。方中黄芪、丹参为君药,补气升阳，活血化瘀，是治疗气虚血瘀证最常用的药对组合，现代药理学表明,在心肌梗死急性期,黄芪甲苷可以通过抑制炎症反应的“瀑布效应”解除心肌顿抑[12]；
丹参中主要化学成分丹酚酸B、丹参素,可以提高内源性抗氧化系统功能[13],减轻心肌炎症水平，抑制细胞凋亡,改善心肌缺血再灌注损伤[14]。红景天益气活血,通脉平喘;党参温补阳气,养阴生津;肉桂补火助阳,三药配伍,温阳补气,使泉源有根,阳气得载,升运无穷。红景天中的重要成分红景天苷被证实能减少心肌梗死面积,改善氧化应激,抗细胞凋亡[15]。党参能够改善心力衰竭大鼠射血分数,左室短轴收缩率,并且能够扩冠,增加血流量[16],与肉桂合用能提高每搏量,改善低心排出量。赤芍活血止痛,配伍麦冬、五味子、玉竹补肾养血,益气生津。全方共奏益气活血,养阴生津之效。本研究结果显示,益气活血方可明显改善患者胸部刺痛、气短乏力、语声低微、活动后劳累、自汗、肌肤甲错等症状，具有较好的临床疗效。同时，益气活血方可显著降低NT-proBNP含量,提高LVEF,增加6MWT距离，提示益气活血方可改善心梗后心衰患者的心功能，该结果与辛玲等[17]研究结果一致。
心肌梗死后心脏的修复过程主要分为3个阶段:炎症期、纤维增殖期及稳定期。心肌梗死急性期,大量炎性因子释放,激活体内免疫应答,吞噬坏死细胞,随后血管内皮修复、成纤维细胞生成,引起心肌纤维化。最终心肌坏死区域被交联纤维形成的瘢痕组织取代,保持动态稳定[18]。在心肌细胞凋亡、纤维化逐步加剧的过程中,梗死区域室壁变薄,张力下降,心室逐步扩大,泵功能下降,心梗后心衰由此发生。故早期阻断炎症反应,抑制促炎因子的释放,将有助于抑制心肌纤维化,改善心肌梗死后泵衰竭的不良结局。Lp-PLA2是一种具有血管炎症的特异性的新型炎症标志物,与动脉斑块的发生发展、稳定性、冠脉病变程度及AMI预后密切相关[19]。hs-CRP,IL-6等促炎因子与斑块破裂,急性血栓事件密切相关,同时也是诱发或加重心力衰竭重要因素[20]。本研究结果显示,观察组治疗后Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6均显著低于对照组,提示益气活血方可降低心梗后心衰患者的炎症水平，该结果与胡芳等[21]研究结果一致。
心肌纤维化是心梗后心衰的病理生理基础的重要环节。近年来,心脏磁共振成像(Cardiac magnetic resonance imaging,CMR)已逐步取代心肌活检成为诊断心肌纤维化的金标准。CMR T1 mapping技术敏感性高,可早期定量评估心肌纤维化,其中心肌增强前、后ECV和T1值可反映心肌纤维化程度,有较高的预测价值[22]。ECV可以抵消磁场、造影剂、肾小球滤过率等因素,是相对稳定的心肌定量标记物。T2受年龄、功能等多种因素干扰,同时与ECV相关性不大,故本研究未采用。本研究结果显示,治疗后观察组ECV和T1值显著低于对照组,提示益气活血方可抑制心梗后心衰患者的心肌纤维化，该结果与褚福永等[23]、王新东等[24]研究结果一致。
综上所述,益气活血方可改善患者临床症状,降低炎症反应,抑制心肌纤维化,具有潜在的改善预后作用。但由于本实验观察时间较短、单中心、样本量较小等原因,并未将病死率、再住院率、全因死亡等硬终点纳入统计,今后将进行多中心、大样本研究,以进一步完善研究结果,寻找高级别的循证医学证据。
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