TNFAIP8作为膀胱癌潜在生物标志物的研究进展*
李少红，王 一 综述,王 欣 审校
甘肃省人民医院检验科,甘肃兰州 730000
膀胱癌是男性中排名第6位，女性中排名第17位的常见癌症。膀胱癌的发病率在发达国家相对较高，随着工业化的快速发展，其在世界范围内的发病率也在不断升高[1]。由于膀胱癌会导致肉眼或镜下血尿，大约80%的膀胱癌被诊断为非肌肉浸润性膀胱癌[2]。然而，非肌肉浸润性膀胱癌在首次诊断后1年内的复发率高达60%[3]。当前膀胱癌治疗主要方案为根治性膀胱切除术+放疗+化疗，但术后患者的生存率依然很低[4]。膀胱镜下活检是诊断膀胱癌的金标准，但膀胱镜属于侵袭性操作，阻碍了其在早期筛查中的应用，所以亟需不用侵袭性操作即可进行检测的诊断标志物。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8(TNFAIP8)是第一个被发现的TNFAIP8家族蛋白，相对分子质量为23×103，是当前新发现的一种参与细胞免疫调控的促瘤因子[5]。在大多数肿瘤中发现TNFAIP8的表达上调，这与抗凋亡和致癌基因的表达高度相关。此外，TNFAIP8在肿瘤细胞耐药性的产生中也起着重要的作用[6-8]。但膀胱癌中TNFAIP8的相关报道较少，TNFAIP8在膀胱癌中作用的机制和表达水平尚不完全清楚。现对TNFAIP8作为膀胱癌潜在生物标志物的研究进展进行综述。
1.1TNFAIP8结构 TNFAIP8是第一个被发现的TNFAIP8家族蛋白。TNFAIP8已经有8个转录本和5个蛋白异构体被报道。TNFAIP8转录本1和3编码了相同的198个细胞氨基酸序列，转录本2、4和7分别编码188个氨基酸、210个氨基酸和201个氨基酸序列，同样，转录本5、6、8也编码相同的166个氨基酸序列。这些异构体的相对分子质量为(1～22)×103之间，C端氨基酸序列同源性高度保守，N端略有差异[6]。TNFAIP8蛋白含有一个高度保守的盘绕结构图案，它存在于所有TNFAIP8异构体中。肿瘤基因c-Fos和c-Jun也含有这样的盘绕结构图案，这些图案参与了许多生物学功能[9-11]。早期的研究证明了TNFAIP8的氨基酸序列含有一个效应结构域(DED)，它与细胞死亡调节蛋白(cFLIP)和Caspase 8/10同源物(CASH)蛋白的DEDⅡ结构域显示出明显的同源性或相似性(超过25%)，TNFAIP8在N端拥有一个DED结构域，而在C端缺乏一个Caspase催化结构域，因此TNFAIP8可作为DED结构域相关蛋白的抑制剂，如Fas相关死亡结构域样白细胞介素(IL)-1β转换酶，表明该TNFAIP8功能可能与细胞凋亡和肿瘤生物学功能密切相关[12-13]。
1.2TNFAIP8表达和调控 TNFAIP8是在转移性人头颈部鳞状细胞癌中首次被发现的TNFAIP8家族蛋白，TNFAIP8基因定位于5号染色体正向链q23区。TNFAIP8在许多人体器官中，其蛋白质表达与其mRNA表达水平相对不一致。最近的人类蛋白图谱数据清楚地表明，TNFAIP8的mRNA和蛋白表达主要分布于免疫系统和骨髓、胃肠道、肺部和脂肪组织中[14]。在附睾、精囊、睾丸和前列腺组织中、输卵管、子宫颈和子宫内膜中发现TNFAIP8 mRNA和蛋白表达水平中等,而在某些组织如胰腺、肾脏、甲状腺、肝脏和卵巢中发现较低水平的mRNA和蛋白表达,在脑组织不表达[12]。TNFAIP8在细胞中的表达受多种因素的调控，包括转录因子、核因子κB(NF-κB)、缺氧诱导因子(HIF)和鸡卵白蛋白上游启动子转录因子Ⅰ(COUP-TFⅠ)[15-16]。NF-κB诱导TNFAIP8的表达，导致细胞生存率的提高。肿瘤坏死影子α(TNF-α)可与肿瘤坏死因子受体1、2(TNFR1、TNFR2)结合并诱发细胞炎症，导致NF-κB与其抑制剂IκBα解离，随后NF-κB被激活并核定位。NF-κB可能与TNFAIP8启动子结合并诱导TNFAIP8的表达。研究发现，在长期缺乏雄激素的LNCaP AI细胞系中，TNFAIP8的表达发生了改变，这表明雄激素受体(AR)可能调节TNFAIP8的表达[17]。另一方面，TNFAIP8的表达在Hela细胞中被COUP-TFⅠ和膀胱癌蛋白1缺失(DBC1)抑制，DBC1是一种促凋亡蛋白复合物[16,18]。TNF-α可以通过调节COUP-TFⅠ蛋白水平，而诱导TNFAIP8基因表达并最终参与Caspase-8介导的细胞凋亡。
1.3TNFAIP8信号传递 TNFAIP8与其他蛋白/因子相互作用，调节细胞信号传导。TNFAIP8可能与胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族受体α1、富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子2、PARP1、导入素α1、蛋白酪氨酸磷酸酶和细胞周期蛋白E1相互作用。同时，TNFAIP8与自噬相关蛋白3(ATG3)、酪氨酸3-单氧酶/色氨酸5-单氧酶激活蛋白epsilon(YWHAE)、精氨酸琥珀酸合成酶1(AAS1)也会产生相互作用[19]。NITURE等[20]利用免疫沉淀法，证明了TNFAIP8与ATG3相互作用并促进了前列腺癌细胞的自噬蛋白磷。ROLLAND等[21]的人类相互作用组网络分析表明，TNFAIP8还可能与pleckstrin同源结构家族F成员2(PLEKHF2)、中介复合物亚单位4(MED4)、INO80复合物亚单位E(INO80)、具有叉头相关结构域的TRAF相互作用蛋白(TIFA)、富脯氨酸13(PRR13)和多配体聚糖结合蛋白(SDCBP)相互作用。在肝细胞癌中，TNFAIP8与大型肿瘤抑制激酶1(LATS1)相互作用，LATS1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，TNFAIP8的过度表达抑制了Yes相关蛋白(YAP)的磷酸化，导致YAP的核定位和稳定化，导致了细胞周期相关蛋白的上调和细胞增殖。该研究表明，TNFAIP8通过LATS1-YAP信号传导促进肝癌生长[22]。
2.1TNFAIP8在肿瘤中作用 TNFAIP8在HeLa细胞中的过表达可以减少凋亡细胞的数量，这表明TNFAIP8是一种抗凋亡分子[12]。在MDA-MB-435细胞中过表达TNFAIP8会增加细胞生长和致瘤性，并通过上调胶原蛋白Ⅰ增强乳腺癌细胞的迁移。TNFAIP8能调节乳腺癌细胞的进展，TNFAIP8的表达也与导管型乳腺癌(IDC)相关。同样，过表达TNFAIP8会明显增加血管内皮生长因子2(VEGFR-2)、基质金属肽酶1(MMP-1)和基质金属肽酶9(MMP-9)的表达，并促进MDA-MB-435细胞转移[23]。与TNFAIP8水平较低的患者相比，TNFAIP8水平较高的患者所患肿瘤恶性程度较高，生存时间较短[24]。在前列腺癌中，TNFAIP8的耗竭增加了与抗增殖和凋亡有关的基因的表达，如IL-24、脂肪非典型钙黏蛋白3(FAT3)、LPHN2和肝细胞受体A3(EPHA3)。TNFAIP8的耗竭还增加了脂肪酸氧化基因ACDL的表达，并减少了几个致癌基因的表达，如NFAT5、MALAT1、MET等[16]。在食管鳞状细胞癌(ESCC)中，59.8%的肿瘤组织标本发现TNFAIP8过表达，TNFAIP8过表达的患者3年的淋巴转移复发率明显高于TNFAIP8低表达的患者或TNFAIP8阴性的患者[25]。研究结果也表明：TNFAIP8的高表达与ESCC患者的TNM分期、肿瘤深度、淋巴结转移、远处转移、静脉侵犯和生存率低有关[26]。在胃癌中，microRNA-9的表达较邻近的非癌组织低，microRNA-9的过量表达直接抑制TNFAIP8的表达，导致胃癌细胞体外增殖和体内肿瘤生长下降，提示TNFAIP8参与胃癌的发生和癌症的发展[27]。同样，在肝癌中，TNFAIP8可诱导肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，可加快肝癌发展[22]。TNFAIP8在多种肿瘤发生、发展过程中发挥着至关重要的作用，有望将来成为肿瘤治疗的新靶点。
2.2TNFAIP8介导的膀胱癌发生机制 异常血管的新生为肿瘤迅速生长运送了氧气和养料，并将代谢产物运走，是肿瘤持续生长的重要因素[28]。血管内皮生长因子(VEGF)又称血管通透因子，是最主要的血管新生调节因子，广泛分布于各种组织和细胞中，它可诱导血管内皮生长因子受体(VEGFRs)的表达[29]，它在血管形成、肿瘤生长和发展、动脉粥样硬化等方面有重要的调节作用。VEGFR2称为激酶插入区受体(KDR)，是酪氨酸激酶受体(RTKs)Ⅲ类亚家族成员，它可以促进内皮细胞迁移增殖，增加血管通透性[30]。有研究表明，VEGFR2在胃癌细胞中表达水平上调，VEGFR2促进胃癌细胞的迁移增殖和侵袭[31]。TNFAIP8在膀胱癌组织和细胞中高表达,敲除TNFAIP8基因后可抑制VEGFR2的表达，而过表达TNFAIP8水平可促进VEGFR2的表达，该结果提示TNFAIP8可能通过上调VEGFR2的表达在膀胱癌发展中发挥作用[32]。磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)是一种由PDK1基因编码的蛋白质。PDK-1在多种生长因子和激素激活的信号传导途径中起重要作用。它也是PI3K/AKT信号通路中的一个重要分子。最近的研究表明，PDK-1的抑制可以抑制乳腺癌的进展。PDK-1在调节细胞迁移中具有重要作用，PDK-1是一个有效的治疗靶点，提示PDK-1抑制剂可能有助于预防肿瘤的进展和组织的异常播散。激活PI3K/AKT信号通路可介导 VEGFR2表达增强，从而促进肿瘤血管新生[33]。研究结果显示，TNFAIP8通过促进PDK-1磷酸化上调VEGFR2的表达，在膀胱癌细胞中发挥促肿瘤作用,通过抑制PDK-1磷酸化可逆转TNFAIP8过表达对膀胱癌细胞迁移增殖和血管生成的促进作用[32]。因此，TNFAIP8可能成为膀胱癌新的潜在生物标志物。
TNFAIP8是第一个在头颈细胞癌中发现的TNFAIP8蛋白家族成员。TNFAIP8的表达参与了多种人类癌症的血管形成、发生发展、转移和侵袭过程。有研究显示TNFAIP8不仅在乳腺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌等多种肿瘤中高表达，还可以促进细胞存活和耐药。目前，关于TNFAIP8在膀胱癌中的作用报道较少。因此，未来的实验研究应对TNFAIP8在膀胱癌发生、发展及侵袭转移中的作用进行探讨，为膀胱癌未来的临床靶向治疗提供参考。
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