糖尿病防治的重点在预防和治疗并发症
文图/《中国医药导报》 主笔 潘锋
糖尿病是危害人类健康的重大慢性非传染性疾病之一，我国糖尿病发病率高达12%，给患者和家庭带来巨大的医疗负担。国际糖尿病联盟（IDF）与世界卫生组织（WHO）将每年11 月14 日设为“世界糖尿病日”并在全球范围内开展系列宣传活动，以提高人们对糖尿病的警醒与觉悟，今年联合国糖尿病日的主题是“教育保护明天”。
火箭军特色医学中心内分泌科李全民教授在2022 年11 月13 日举行的“联合国糖尿病日蓝光行动主题活动”上介绍说，糖尿病慢性并发症包括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病大血管病变和糖尿病神经病变等，预防糖尿病慢性并发症的综合措施既包括生活方式的干预，也包括降糖、降压、降脂等综合治疗措施和定期检测。近年来我国学者完成多项糖尿病并发症防治临床研究，这些成果为预防和减缓糖尿病并发症的发生，改善患者预后，进一步提高我国糖尿病防治水平提供了新的证据和解决方案。
翁建平教授做学术报告
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要血管并发症，是糖尿病患者常见的严重眼内并发症，也是主要的致盲性眼病。玻璃体切割手术是晚期糖尿病视网膜病变的主要治疗方法，也是眼科最复杂的手术之一。针对糖尿病视网膜病变基础研究和临床治疗瓶颈，天津医科大学眼科医院院长李筱荣教授团队开展的“糖尿病视网膜病变的应用基础与临床研究”，致力于不断改进视网膜疾病治疗方案和寻找新的治疗靶点与方法，取得了系列成果。
一、成功研制了“免缝线硅胶角膜环”，建立了“套管针硅胶角膜环一体化”技术用于玻璃体切割术，简化了手术步骤，提高了预后，革新了糖尿病视网膜病变手术模式。与缝线法固定金属环比较，稳定性能一致，这一创新技术的应用不仅简化了手术步骤，明显缩短了玻璃体切割术的准备时间，降低了患者眼部损伤；
而且在眼前后段联合手术中实现了手术者不移开角膜环，即可进行眼前段操作，可随时保证术中眼底的安全；
可让手术者将更多的精力投入复杂的眼底手术操作上，有助于提高玻璃体手术的治疗效果。
二、建立了抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）药物和微创手术在增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中的应用模式，提出了最小量化玻璃体手术的新理念。其核心内容是为所有患者术前3 天行玻璃体腔注射康柏西普，以27G+玻璃体切割系统完成标准三通道玻璃体切割术，术中不追求彻底清除增殖机化膜，以解除牵拉为主。灵活应用27G+玻璃体切割头来完成各种手术步骤，减少器械进出眼内次数，降低医源性裂孔等并发症发生，减少硅油填充率，术中完成主要区域视网膜光凝，缩短手术时间。术后随访结果显示最小量化玻璃体切割术能够最大程度恢复严重增殖性糖尿病视网膜病变患者视功能，缩短手术时间，减少并发症，以最小的创伤获取收益最大化。
三、对糖尿病视网膜病变发病机制、新型治疗靶点和方法等开展了一系列应用基础研究，探讨了非诺贝特、α-MSH 等多种糖尿病视网膜病变候选药物的治疗机制，创新性地提出了VEGF 和CTGF 双靶点干预提高两种药物的协同治疗作用，为临床应用提供重要理论依据，为进一步研究视网膜病变新生血管的分子机制及其潜在治疗药物提供了重要依据。上述成果对糖尿病视网膜病变治疗方法和理念的革新起到了积极且重要的推动作用。其中抗VEGF 药物和微创手术在增殖性糖尿病视网膜病变中的应用、最小量化玻璃体手术的理念在全国广泛推广，得到同行认可。免缝线硅胶环完全自主研发，质量通过了国家验证并形成产业化，已在国内外多个眼科机构得到推广应用，惠及40 万余例患者。
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见并发症之一，具有较高的致残率，其截肢/趾风险已超过外伤，严重影响患者的身心健康与生活质量，给患者和家庭带来沉重负担。
基于“双重卡压”学说，上海交通大学医学院附属第九人民医院张文川教授团队开展了显微神经减压术治疗DPN 十余年，在国家自然科学基金和上海市科委等多项国家级及省部级课题的资助下，开展了“糖尿病周围神经病变的病理机制理论创新和显微神经外科治疗新策略”研究。在国际上首次将主观评分、神经功能学检查、神经形态学检查联合应用于DPN 患者术前诊断和术后随访，建立了系统化的术前早期诊断、病情评估体系和术后评估体系；
确立了手术治疗DPN 的纳排标准，在国内首次规范了DPN 手术指征。建立了以周围神经显微减压术为主导的综合治疗措施，临床有效率达85%，改变了DPN 临床治疗的被动局面。将高频神经超声精确定位靶向神经、胫动脉去交感神经化与术中神经电生理检测技术应用于DPN手术过程，优化了传统Dellon 术式。
在国际上首次阐明了周围神经显微减压术治疗DPN 的细胞学、分子学机制。通过解除Aβ 神经纤维的卡压，改善神经微循环、氧化应激状态和血-神经屏障功能，从而改善周围神经修复功能，恢复脊髓后角DYN+抑制性中间神经元的抑制作用，抑制丘脑激活，最终缓解痛性DPN 机械性痛觉超敏。
在国际上首次创立了痛性DPN 大鼠神经卡压模型，填补了机械性卡压引起痛性DPN 无动物模型的学术空白，为全世界痛性DPN 的研究者提供了重要支持。在国际上首次提出了脱髓鞘相关脂质代谢分子作为DPN 进展的血清标志物，对于早期通过血清学检测的方式提示可能发生周围神经病变的糖尿病患者、评估疾病预后具有重要意义。建立了国内领先的DPN 临床样本库，为个体化临床治疗和精准医疗研究提供丰富且可持续的样本支持。
我国糖尿病发病率高达12%，其中25%的糖尿病患者继发下肢缺血、溃疡形成和深部组织破坏，糖尿病血管病变是糖尿病患者致残、致死的主要原因，也一直是临床研究的热点和难点。西南医科大学吴剑波教授团队在国家自然科学基金等资助下开展的“糖尿病肢体动脉闭塞性疾病基础理论创新和外科治疗体系的建立”研究，首先，揭示了糖尿病外周血管疾病的发病新机制，提出了促进糖尿病下肢缺血肢体循环建立的新方法，为糖尿病下肢缺血性疾病提供新的治疗策略。在国内外率先发现血浆组织型纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）及糖基化玻连蛋白（advanced glycation end products-vitronectin，AGE-VN）是导致糖尿病缺血后血管生成障碍的主要原因。
第二、发现了可用于糖尿病早期诊断的新的标志物，提高了糖尿病的早期诊断率。在国际上首次创建了微小核糖核酸（RNA）血小板转染的新方法，通过大数据筛查发现血小板源微小RNA-103b 是糖尿病早期灵敏性高、特异性高的诊断标志物，分别达到89.8%和73.5%，从而解决了传统血糖联合糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）检查诊断早期糖尿病灵敏度差、漏诊多等缺点。
三、创立了血流重建治疗糖尿病下肢缺血的技术体系，解决了不同病情患者个体化治疗方案难题。对于年轻患者采用序贯式血管旁路移植；
对不能耐受手术创伤的患者行腔内治疗；
对“无临床治疗性选择”的患者，在国内率先开展静脉动脉化和自体干细胞移植。自主研发完成糖尿病足的细胞治疗转化仪，提高了糖尿病足保肢率。在12 家医院总计1 427 例糖尿病足的临床应用表明，保肢率达到88.83%，明显优于其他的治疗方法。成果在全国多家大型综合三甲医院推广应用，显著提高了足溃疡愈合率和糖尿病肢体闭塞性疾病患者的保肢率，产生了良好的社会效益。
糖代谢紊乱主要表现为慢性血糖升高和血糖波动异常两种形式，长期以来临床多采用HbA1c作为评估慢性并发症风险的主要指标，但其难以全面反映患者血糖波动状况，HbA1c控制水平相同的糖尿病患者可能因血糖波动异常的程度不同，发生慢性并发症的风险不同。因此，科学管理血糖波动异常是实现良好血糖控制和预防并发症的重要内容，但目前有关2 型糖尿病患者血糖波动异常的危害、监测及干预方案等方面尚有待进一步研究。
针对上述问题，上海市第六人民医院周健教授、贾伟平教授等深入开展了“2 型糖尿病血糖波动异常的临床意义及干预策略”研究并取得重要进展。一、在国内率先开展持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术，应用该技术发现血糖波动异常是2 型糖尿病视网膜病变和亚临床动脉粥样硬化的独立危险因素。这一发现为临床干预血糖波动异常提供科学依据。
二、在国际上首次明确葡萄糖在目标范围内时间（time within target range，TIR）与2 型糖尿病慢性并发症发生风险密切相关，并提出了TIR 可作为综合评价血糖控制的新型核心指标。
三、针对不同病程阶段的2 型糖尿病患者，聚焦血糖波动异常，先后主持国际和国内多中心随机对照研究，分别就胰岛素治疗、口服降糖药及饮食干预，评估了不同干预方案血糖波动异常的改善情况，提出干预新思路。建立了每日三针预混胰岛素强化治疗新方案（Lancet Diabetes Endocrinol），以及针对口服降糖药控制不佳的2 型糖尿病患者，建立了格列齐特缓释片“一次”口服联合甘精胰岛素“一针”注射治疗新方案，简化了胰岛素使用种类及注射次数，该研究被纳入《CGM 临床应用国际共识》《中国CGM 临床应用指南》及《中国2 型糖尿病防治指南》。以上主要研究在全国216 家医疗机构得到应用，超10 万人受益，提升了我国糖尿病研究及防治水平。
糖尿病传统分型日益不能满足临床精准治疗需求，为提高1 型糖尿病精准诊断效率，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）内分泌科主任杨涛教授团队十余年来深入研究了1 型糖尿病自然病程中免疫学机制，通过遗传风险、胰岛自身免疫、胰岛功能损伤和临床表型量化评估，成功构建了基于中国人群遗传特征和临床表型特点的“1 型糖尿病风险预测和精准诊断技术”。
一、建立了1 型糖尿病遗传风险预测技术。证实1 型糖尿病遗传易感性存在种族间差异，揭示半数高加索人群遗传易感基因位点在中国人群中无多态性或与中国人群1 型糖尿病无关联。首次发现并报道4 个中国人群1 型糖尿病遗传易感基因位点，包括两个新发现的易感区域，并论证其与东亚人群1 型糖尿病发病风险及临床起病特征的关联。构建了1 型糖尿病遗传易感风险评估（genetic risk score，GRS）系统，有效应用于患病风险及疾病进展预测，为个体化精准干预和免疫治疗决策提供依据。
二、建立了1 型糖尿病早期免疫诊断技术。证实传统胰岛自身抗体联合锌转运体8 抗体（ZnT8A）检测可大幅提高抗体阳性检出率，将1 型糖尿病发病初期的免疫诊断率提高了26.9%。
胰岛素问世百年来，科技的发展迭代各种胰岛素产品，从最初猪或牛胰腺中提取动物胰岛素，到基因重组各种胰岛素类似物，解决了1 型糖尿病患者的生存问题。受益于此和其他进展，近年来，1 型糖尿病患者从需要多次注射胰岛素维持生命的需求转变为对生命质量和生活质量的需求，其医疗需求的本质从传统模式中依赖医生指导胰岛素注射以维持生命，转移到个人每天调整胰岛素将血糖控制更好和全方位融入社会的现实生活需求，即“以人（患者）为中心”的需求。
中山大学附属第三医院翁建平教授等从2010 年8 月开始，在多个国家和省部级项目资助下开展了“以患者为中心的1 型糖尿病诊疗体系建立与应用”研究，在1 型糖尿病流行病学、临床特征、早期诊断标志物、管理平台开发和管理模式等方面进行了多方面探索，逐步建立以患者为中心的1 型糖尿病诊疗体系。
一、在中华医学会直接领导下，完成了覆盖1.3 亿人群的中国1 型糖尿病发病率研究，全球首次对全年龄段1 型糖尿病患者发病率及流行病学特征进行了系统研究。研究成果更新了中国儿童1 型糖尿病的发病率数据，为评估1 型糖尿病儿童青少年疾病负担和胰岛素泵纳入医疗保障提案的通过提供了翔实可靠的依据；
填补了全球成年人各年龄段1 型糖尿病流行病学特征的空白。
二、建立了国内最大规模的1 型糖尿病队列—“广东省1 型糖尿病转化医学研究”随访队列，揭示了1 型糖尿病人群真实世界生活现状；
开展了从儿童青少年、成人到合并妊娠人群的个性化治疗探索；
制定适合不同年龄段的糖尿病科普教材用于规范化教育，规范化与个性化随访方案相结合并在广东省各地级医院推广应用。
三、开发了1 型糖尿病数据收集和智能化管理交互平台。与合作伙伴、患者家属等一起倾力打造了中国首个、全球最大的1 型糖尿病智能管理和大数据平台—“中国1 型糖尿病智能化管理与大数据中心”。采用慢病智能化管理模式，集病例登记数据库、标本库、结构医学教育知识库及医患沟通于一体，通过互联网、可穿戴设备等技术支持，实现了1 型糖尿病患者的每天饮食指导、胰岛素注射与血糖监测的个性化管理。
翁建平教授介绍，《中国1 型糖尿病胰岛素治疗指南》《1 型糖尿病合并妊娠多学科综合管理专家共识》《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识》等国内外学术机构指南和共识，均引用上述研究结果作为指南或专家共识制定的依据。研究团队制定的1 型糖尿病教材、规范化教育和随访方案已在广东省各地级医院应用；
开发的“中国1 型糖尿病智能化管理与大数据中心”已覆盖全国超过100家医院，通过互联网、可穿戴设备等技术支持，在国内外实现了1 型糖尿病患者线上+线下的一体化管理。（封面图为中山大学附属第三医院翁建平教授）