PTPN11基因在成人初治急性髓系白血病的临床意义
袁娇娇，叶佩佩，王燕，陆滢
非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶11（P TPN11）基因位于12号染色体长臂2区4带(12q24)，编码的SHP-2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，能调控细胞内多种信号转导通路，参与调节细胞生长、分化、有丝分裂周期和致癌性转化等多种细胞进程[1]。国外研究报道PTPN11突变型急性髓系白血病（AML）患者的预后不良[2-3]，而国内鲜有相关报道。本研究评估PTPN11基因突变在国内成人初治AML患者中的临床特征和预后意义，报道如下。
1.1 研究对象选取2016年2月至2021年8月宁波大学附属人民医院血液科连续收治并具有完整随访资料的初治成人AML患者159例，其中PTPN11突变型14例，PTPN11野生型145例，均经MICM分型确诊。
1.2 研究方法取骨髓1 ml，按照2016版《世界卫生组织髓系肿瘤和急性白血病诊断分型》标准进行免疫表型分析。取肝素抗凝骨髓5 ml，骨髓细胞经过24 h培养，应用G显带技术，经过图像采集、分析，参照《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2013）》进行染色体核型异常的描述；
PTPN11基因表达采用实时定量聚合酶链反应法检测。
1.3 治疗方案年龄＜65岁且ECOG评分0～1分者诱导方案为强化化疗，包括标准剂量的IA方案（去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷）、DA（柔红霉素、阿糖胞苷）或HAA（高三尖杉酯碱、阿克拉霉素、阿糖胞苷）方案[4]；
年龄≥65岁或/且ECOG评分2～4分者诱导方案为去甲基化治疗（地西他滨/阿扎胞苷）联合维奈托克或CAG方案（阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）；
完全缓解后的巩固治疗采用大剂量阿糖胞苷，复发后的挽救化疗方案包括CLAG方案（克拉屈滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）、去甲基化治疗（地西他滨/阿扎胞苷）联合CAG方案。完全缓解后接受巩固化疗2～3个疗程，再序贯异基因造血干细胞移植，复发难治性AML患者行挽救性移植。
1.4 疗效判定化疗结束后2～3周复查骨髓，监测PTPN11基因水平作为微小残留病（MRD）评估指标，参考第4版《血液病诊断及疗效标准》[5]评估诱导化疗反应，包括完全缓解（CR）率和总应答率（ORR）。
1.5 随访通过电话方式随访，自确诊之日开始，随访截至2022年4月10日。中位随访时间为26（6～72）个月。总生存（OS）指自诊断到任何原因死亡或末次生存随访日止。无复发生存（RFS）指自治疗后达CR起至首次复发或死亡或末次随访日止。
1.6 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行分析，连续性变量运用Mann-Whitney U秩和检验；
分类变量比较采用检验或Fisher确切概率法；
采用Kaplan-Meier法进行生存曲线分析（Logrank检验）。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 一般资料PTPN11阳性AML 14例，占同期成人初治AML的8.8%。PTPN11突变型AML患者与PTPN11野生型AML患者在性别，发病年龄，ECOG评分，初诊时血红蛋白、血小板计数及骨髓原始细胞比例，ELN2017预后分层，诱导治疗方案及接受造血干细胞移植比例差异均无统计学意义（均P＞0.05）。而PTPN11突变型AML患者初诊时的外周血白细胞计数高于PTPN11野生型AML患者（P=0.003），见表1。PTPN11突变型AML的染色体核型中正常核型者有9例；
三体核型异常者有3例，分别是47，XY，+8[10]、47，XY，+16[16]、47，XY，+19[14]；
另有46，XY，del（7）（q22q36）[14]和46，XX，t（9；
11）（p22；
q23）[20]核型异常各1例。
2.2 治疗效果
2.2.1 缓解率比较PTPN11突变型与野生型患者的诱导治疗ORR率差异无统计学意义。PTPN11突变型患者的诱导治疗CR率低于PTPN11野生型患者（P=0.046），亚组分析显示在强化诱导治疗的患者中此差异更为突出（P=0.035），见表2。
2.2.2 生存比较PTPN11突变型和野生型AML患者的中位OS分别为9（1.5～45）个月和17（1～72）个月，中位RFS分别为7（1～45）个月和16（0.5～72）个月。PTPN11突变型AML患者的OS（Log-rank=4.514，P＜0.05）和RFS（Logrank=3.862，P＜0.05）均短于PTPN11野生型AML患者，见封三彩图5～6。
14例PTPN11阳性的AML患者中，6例接受异基因造血干细胞移植，8例仅化疗治疗。移植患者与化疗患者的中位OS分别为24（5～45）个月和5.3（1.5～24）个月，中位RFS分别为22.5（5～45）个月和4.5（1～24）个月，移植患者的OS（Log-rank=8.155，P＜0.05）和RFS（Log-rank=7.104，P＜0.05）较仅化疗者均显著提高。1例移植前MRD阳性的PTPN11突变型AML患者，行挽救性移植后死于复发后严重感染，OS为26个月，RFS为23个月；
余5例移植者截至随访均无病存活，见封三彩图7～8。
PTPN11突变在成人AML中的发生率为4%～8.1%[6-9]。Alfayez等[2]研究发现，与PTPN11野生型AML相比，PTPN11突变型AML的CR率（54%vs 40%，P=0.04）较低，OS（13.6个月vs 8.4个月，P=0.008）较短；
多因素分析发现，PTPN11基因突变是AML死亡增加的独立危险因素，在成人AML提示预后不良。Swoboda等[3]报道的78例伴有PTPN11突变的髓系肿瘤患者中，行异基因造血干细胞移植者的OS较未行移植者显著提高（24.4个月vs 5.5个月，P＜0.001）。本研究证实PTPN11突变型成人初治AML患者诱导化疗缓解率较PTPN11野生型AML低，生存期更短，异基因造血干细胞移植能显著改善此类患者的预后，与国外报道一致。
PTPN11突变在inv（3）（q21q26）/t（3；
3）（q21；
q26）和正常核型患者中相对常见，但在典型复杂核型和核心结合因子AML患者中则非常罕见[10]。在NPM1突变的AML患者中，PTPN11突变不影响预后，而在NPM1野生型AML患者中，PTPN11突变与不良预后相关；
NPM1和PTPN11共突变患者并存FLT3-ITD突变的频率较低，这表明PTPN11和FLT3-ITD突变导致重叠信号通路的激活[3，9]。本研究中，PTPN11阳性AML中64.3%（9/14）为正常核型，与文献报道一致；
受PTPN11阳性AML总样本量的限制，本研究未能进行共突变及其预后意义的相关分析。PTPN11合并其他分子生物学异常或细胞遗传学异常在我国初治成人AML中的预后意义有待更大样本量的深入探究。
表1 一般临床资料
表2 诱导化疗疗效
PTPN11是第一个编码酪氨酸磷酸酶的原癌基因[11]，其编码的SHP-2酪氨酸磷酸酶在造血中起着关键性的作用，抑制SHP2表达可诱导细胞凋亡，抑制白血病细胞克隆性生长；
SHP2表达的异常增加可能与其他因素协同促进白血病的发生[12]。SHP2已被靶向用于癌症药物的研发。SHP099是一种新型变构SHP2抑制剂，体外研究证实，SHP099能与SHP2中由三个结构域组成的隧道样区域结合，并使其稳定在无活性构象中，可强效抑制白血病细胞系MV4-11的生长[13]。然而，在临床上，尚缺乏PTPN11突变作为靶点在AML治疗中的相关探索。
综上所述，PTPN11基因突变的成人初治AML起病时高白细胞血症多见；
与野生型相比，PTPN11突变型AML的CR率较低，预后较差；
缓解后尽快序贯异基因造血干细胞移植有望延长生存，甚至获得治愈。靶向PTPN11治疗成人初治AML有待进一步研究。