地奥心血康软胶囊治疗冠心病伴焦虑、抑郁的疗效观察
陈昌海，李良明
研究报道，我国冠心病(coronary heart disease，CHD)人群中抑郁和焦虑发生率分别为9.2%和45.8%[1]。50%以上冠心病病人伴发焦虑情绪，约67%冠心病病人伴发抑郁情绪，17%～20%的冠心病病人合并有焦虑、抑郁症状[2]。冠心病伴焦虑、抑郁的病人，多数主诉为躯体化或行为症状，与冠心病自身症状表现难以区分，病情反复且治疗效果不佳，严重影响病人生活质量[3]。因此，对于冠心病病人存在焦虑、抑郁相关心理障碍原因的，除去常规内科和介入手术治疗外，还需采取必要的综合干预措施来消除心理症状，从而稳定病人病情，促使病人康复并改善病人生活质量[3-4]。临床通常选择抗精神病类药物来治疗兼有心理障碍的冠心病病人，但副作用多，远期疗效差，因此，探索安全、有效地改善“双心”异常的治疗方法是当前冠心病研究领域又一重要课题。本研究以冠心病病人伴焦虑、抑郁病人作为研究对象，在常规冠心病治疗基础上加用地奥心血康软胶囊进行治疗，观察治疗前后抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)、焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)和西雅图心绞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)评分变化，评价病人情绪改善和生活质量的变化。
1.1 研究对象 选取2021年3月—2021年10月在我院就诊的冠心病合并焦虑、抑郁病人110例作为研究对象。纳入标准：符合冠心病心绞痛诊断者，参照《稳定性冠心病诊断与治疗指南》(2018版)[5]；
SAS评分为53～<72分且SDS评分为50～<70分者[6]；
病人在确诊冠心病之后才出现焦虑、抑郁状态，且两者存在明显相关。排除标准：中医辨证为非气滞血瘀证；
无客观的冠心病依据；
既往患有精神病、存在认知功能障碍或智力障碍不能完成配合者；
应用其他抗焦虑、抑郁药物影响疗效者；
合并有严重的肝、肾或造血系统等原发性疾病，或伴有严重的全身感染、恶性肿瘤或心、脑、肺等严重并发症者；
对本研究药物过敏者；
不签署知情同意者。本研究获得我院医学伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。
1.2 试验设计和分组 本研究采用随机、对照、开放标签、前瞻性试验设计。设组间差值为5分，α=0.05，β=0.2，双侧检验，失访比例设置为0.2，预计样本量：试验组55例，对照组55例，总计110例。采用随机数字表法对病人进行分组。
1.3 治疗方法 对照组给予常规基础治疗，给予单硝酸异山梨酯、酒石酸美托洛尔片、硝酸地平缓释片、阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片或螺内酯等药物治疗。试验组在常规治疗基础上加用地奥心血康软胶囊(成都地奥制药集团有限公司，生产批号：200706，规格：每粒0.35 g，含甾体总皂苷100 mg)，每次2粒，每日3次，总治疗周期为6个月。有其他合并症的病人进行基础对症治疗。
1.4 观察指标
1.4.1 主要终点 SDS、SAS评分。SDS包括20个条目，反映病人的抑郁状态，各个项目得分相加为总粗分，再乘以1.25后经过换算计为标准分。标准分正常上限参考值为53分，评分标准：53～62分为轻度抑，63～72分为中度抑郁，≥73分为重度抑郁。SAS包括20个条目，用于病人焦虑状态的自评，先计算粗分经换算成标准分，评分标准：50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，≥70分为重度焦虑。
1.4.2 次要终点 ①SAQ评分[7]：包括躯体活动受限、心绞痛发作情况、心绞痛稳定状态、治疗满意程度、疾病认识程度5个维度，共19个条目，标准积分=(实际得分-该部分最低得分)/(该部分最高分-该部分最低分)×100，最终评分越高则表明病人生活质量及机体功能状态越好。②冠心病临床疗效判定标准：1周内未发生心绞痛为显效；
心绞痛发作次数明显减少(50%)为有效；
治疗后仍未得到有效控制为无效。③不良反应：胃肠道不良反应、头晕头痛、皮肤异常等。④主要不良心血管事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、严重心绞痛、严重心律失常和冠状动脉血运重建。
1.4.3 资料收集 收集病人年龄、性别、饮酒史和吸烟史以及病程等，以及治疗前及治疗1周后病人临床症状、24 h心电图检查、血常规和肝肾功能。
2.1 两组一般资料比较 本研究预计入组110例，由于交通及病人依从性等各种原因，试验组脱落5例，对照组脱落5例，最终完成随访100例。两组性别、年龄、吸烟史、饮酒史、受教育年限、合并症比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。
表1 两组病人一般资料比较
2.2 两组治疗前后SDS评分比较 治疗3个月、治疗6个月后，两组SDS评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，且试验组治疗后3个月和6个月后SDS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。
表2 两组治疗前后SDS评分比较[M(P25，P75)] 单位：分
2.3 两组治疗前后SAS评分比较 治疗3个月、治疗6个月后，两组SAS评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，且试验组SDS评分明显低于对照组(P<0.01)。详见表3。
表3 两组治疗前后SAS评分比较[M(P25，P75)] 单位：分
2.4 两组治疗前后SAQ总分比较 试验组治疗后3个月与6个月SAQ总分均较治疗前及对照组治疗后明显改善，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表4。
表4 两组治疗前后SAQ总分比较(±s) 单位：分
2.5 两组临床疗效比较(见表5)
表5 两组临床疗效比较
2.6 安全性和心血管事件 在治疗6个月内，两组病人均无药物相关不良反应发生，也无主要心血管事件发生。
冠心病合并焦虑抑郁是典型的双心疾病。发病原因主要包含两个方面。一方面，心血管病人由于心理应激及心理负担过重，常伴发紧张、焦虑、惊恐悲伤和抑郁等精神心理问题；
另一方面，这些精神心理问题又会进一步增加心血管事件的发病率和病死率[8]。冠心病合并焦虑抑郁的发病机制尚不明确；
自主神经系统功能障碍、炎症反应、内皮功能障碍和血小板功能异常等被认为是主要机制[9]。虽然2018年欧洲心脏病学会(ESC)推荐合并有明显抑郁症状或其他精神心理问题的心血管疾病病人进行干预，主要包括药物治疗、心理治疗或协同治疗等[10]。但在临床中常会因心内专科医师欠缺心理治疗专业知识，对于合并焦虑抑郁或由此产生的心血管危害缺乏诊断和干预等问题，而影响病人的预后。药物干预仍是冠心病合并焦虑抑郁的有效治疗手段之一[11]。与精神治疗药物比较，心血管治疗药物除治疗心血管疾病之外还具有改善冠心病合并焦虑抑郁病人情绪的作用[12]。地奥心血康可胶囊提取于薯蓣科植物黄山药、穿龙薯蓣根茎中的甾体总皂苷，主要成分为薯蓣皂苷[13]。研究表明，地奥心血康在治疗病人冠心病的同时还可改善病人预后，增加病人生活质量[14-15]，但其是否也对冠心病合并焦虑抑郁病人的情绪有好的治疗效果，尚缺乏科学证据。
自主神经功能是连接冠心病和焦虑抑郁状态的关键环节。研究证实，自主神经功能障碍主要可因焦虑抑郁状态引起，表现为交感、副交感神经系统失衡，以及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)激活[16-17]；
机体表现主要为心率加快，传导速度和心肌收缩力增加，血压升高，加重心脏负荷[16]。地奥心血康可明显减慢老年冠心病病人心率、血压[18]，对于心肌缺血再灌注麻醉犬心肌收缩力没有明显影响但可明显降低左室作功以及总外周阻力，并维持其左心室内压峰值接近正常水平[19-20]。提示地奥心血康可能通过降低心脏负荷的作用来改善冠心病的焦虑抑郁状态。
炎症反应可通过氧化应激反应激活HPA和自主神经系统以包括杏仁核的压力敏感度，继而引起焦虑抑郁的促炎反应，同时炎症反应的发生亦会导致杏仁核的功能损伤，而杏仁核又是人体中重要的情绪调节区域[21-22]。其中伴焦虑状态的心血管病病人，随炎性因子水平增加的同时，焦虑程度增加和心功能也随之降低[22]。地奥心血康通过调控Toll样受体4(TLR4)/ 髓样分化因子88(MyD88)/核转录因子(NF-κB)信号转导，减轻炎症反应，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)水平明显下降，从而抑制动脉粥样硬化进程[13]，可能有助于减少对杏仁核刺激，继而减少杏仁核的损伤，调节冠心病病人的情绪。
在病理生理上，内皮功能障碍是众多疾病发生发展中关键环节。焦虑、抑郁等情绪障碍均可导致内皮损伤，继而引发心血管事件[23]。冠心病合并焦虑、抑郁病人内皮素(ET)/一氧化氮(NO)水平增加[21]。地奥心血康可抑制经皮冠状动脉介入(PCI)术后病人的氧化应激，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，保护血管内皮；
此外，还可调节PCI术后病人的ET/NO水平，改善内皮细胞功能障碍[24-26]。表明地奥心血康明显改善冠心病病人焦虑、抑郁情绪，可能与降低ET/NO水平，保护血管内皮有关。
血小板是冠心病病理生理过程的重要媒介，其功能活化聚集形成血栓是冠心病的关键过程。又因血小板上的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受体，冠心病合并焦虑抑郁病人血浆5-HT水平明显增加，从而活化血小板致其聚集增加，加剧心血管事件的发生[16，27]。研究发现，犬缺血再灌注不同时期电镜下的血小板形态逐渐改变，表现为伪足互相连接，呈现聚集，随时间增加，逐渐成团，体积变小，部分血小板膜呈现结构破坏、崩解状态；
地奥心血康组血小板则表现基本正常，随时间增加才出现轻度聚集。同时缺血再灌注不同时期，血清中的5-HT含量持续上升，血浆中的血栓素B2(TXB2)明显升高，地奥心血康可干预缺血再灌注血清5-HT和TXB2水平，并可明显降低血小板聚集率[28]。地奥心血康明显改善血小板聚集率可能与促进5-HT代谢[29]，降低TXB2，同时升高6-酮-前列环素F1α(6-Keto-PGF1α)，降低TXB2/6-Keto-PGF1α的作用有关[30]。
综上所述，地奥心血康不仅对冠心病相关症状有治疗作用，也可有效改善病人焦虑、抑郁情绪和生活质量，改善病人预后，对治疗冠心病合并焦虑、抑郁病人有明显作用，且无明显不良反应和主要心血管事件发生。
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