雷替曲塞联合伊立替康或奥沙利铂在结直肠癌一线治疗失败后的临床应用对比研究
郭志强, 殷丽玲, 冀俊琴
结直肠癌是临床常见恶性肿瘤，全球2018年新增约140万结直肠癌患者，约70万例患者死亡，给社会带来了巨大的经济负担[1-2]。手术虽然是目前治疗结直肠癌患者最有效的手段，但研究表明，部分患者会发生术后复发及转移，且由于结直肠癌早期诊断率较低，部分患者在确诊时已处于晚期，肿瘤发生远处转移无法接受手术治疗，因此,对于晚期结直肠癌患者，联合化疗及分子靶向治疗等仍为主要治疗方法[3-4]。临床治疗晚期结直肠癌通常以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)为基础的联合化疗方案作为一线治疗方法，但有研究显示，晚期结直肠癌患者治疗后复发率较高，因此,对于结直肠癌一线治疗失败的患者还需要选择合理有效的二线治疗方法[5-6]。雷替曲塞是抗代谢类叶酸类似物，可抑制胸苷酸合成酶，进而抑制肿瘤活性。大量研究证实，雷替曲塞治疗恶性肿瘤效果良好，可有效延长癌症患者生存期[7-8]。本文以结直肠癌一线治疗失败患者为研究对象，比较雷替曲塞联合伊立替康或奥沙利铂的临床疗效及安全性，以期为临床治疗结直肠癌患者选择合理的二线治疗方案提供参考。
1.1 临床资料 选取我院2018年1月至2020年1月收治的一线治疗失败的结直肠癌患者56例。采用随机数字表法将患者分为A组和B组，每组28例。纳入标准：①均经病理组织学确诊为结直肠癌，且不能行手术切除；
②经一线治疗(FOLFIRI方案)无效或进展者；
③年龄≥18岁；
④行为状态(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为0～2分，预计总生存时间≥4个月。排除标准：①对本研究所用治疗方案不耐受者；
②有其他恶性肿瘤病史者；
③肝、肾功能严重障碍者。两组患者性别、年龄、ECOG评分、转移部位、原发癌部位、一线治疗效果及一线治疗效果持续时间等的差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。所有选取患者均自愿参加、配合本次研究，并均签署知情同意书。本次研究经本院伦理委员会批准。
表1 两组患者一般资料比较[例(%)]
1.2 方法 A组患者接受雷替曲塞联合伊立替康治疗：伊立替康(2 ml∶40 mg，Pfizer Australia Pty Ltd，HJ20160576)，250 mg/m2，静脉滴注30～90 min，第1天；
雷替曲塞(2 mg，扬子江药业集团有限公司，H20213097)，3 mg/m2，静脉滴注15 min，第1天，伊立替康结束后2 h使用。B组患者接受雷替曲塞联合奥沙利铂治疗：奥沙利铂(20 ml∶100 mg，山东新时代药业有限公司，H20213541)130 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；
雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注15 min，第1天。治疗21 d为1个周期，于治疗3个周期后评估疗效。
1.3 观察指标 依据美国国立癌症协会通用毒性标准CTC3.0版[9]记录所有患者治疗期间发生的不良反应，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、疲劳乏力、食欲降低、口腔炎等。不良反应分为0～IV度。随访记录两组患者无进展生存期(Progression-free survival，PFS)和总生存期OS(Overall survival，OS)；
PFS为从治疗开始到肿瘤进展的时间，OS为治疗开始到患者全因死亡的时间；
随访截至2021年12月。
1.4 疗效标准 于治疗3个周期后，根据实体瘤疗效评价标准-RECIST1.1[10]评估治疗效果，分为完全缓解(Complete response，CR)、部分缓解(Partial response,PR)、病情稳定(Stable disease,SD)和进展(Progressive disease,PD)。CR:可见肿瘤病灶完全消失且维持时间>4周;PR：病灶缩小≥1/2且维持时间>4周;SD：病灶缩小<1/3且维持时间>4周;PD：病灶扩大或新发病灶。疾病控制率(Disease control rate，DCR)=CR+RP+SD，有效率(Response rate，RR)=CR+PR。
2.1 两组患者临床疗效比较 所有患者均顺利完成3个周期治疗，其中A组患者CR 0例、PR 5例(17.86%)、SD 11例(39.29%)、PD 12例(42.86%)，B组患者CR 0例、PR 6例(21.43%)、SD 12例(42.86%)、PD 10例(35.71%)；
A组和B组患者治疗RR分别为17.86%、21.43%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.113,P=0.737)；
A组和B组患者治疗DCR分别为57.14%、64.29%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.299,P=0.584)。见表2。
表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]
2.2 两组患者不良反应比较 两组患者不良反应以I～II度为主，部分患者不良反应为III度。A组患者腹泻率高于B组患者(32.14%vs.7.14%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者不良反应比较
2.3 两组患者预后情况比较 两组患者随访时间4～21个月。A组患者中位PFS为8个月，1年PFS率为0.00%，中位OS为15个月，2年OS率为29.59%；
B组患者中位PFS为8个月，1年PFS率为7.56%，中位OS为15个月，2年OS率为44.17%。两组患者PFS和OS差异均无统计学意义(P>0.05)。见图1、图2。
结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一，其发病率和病死率较高，虽然外科手术切除可有效治疗结直肠癌，然而部分患者、特别是晚期结直肠癌患者，由于转移等原因，无法行手术切除[11]。目前，临床治疗晚期结直肠癌常使用化疗、靶向治疗等，西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向治疗药物对恶性肿瘤患者的临床疗效已得到临床研究肯定，可有效延长患者生存期，但这类药物费用较高，大部分患者难以承受，因此在临床中化疗仍为主要治疗手段[12]。5-FU联合奥沙利铂化疗方案是一线治疗结直肠癌患者主要方法，其中5-FU可有效抑制胸苷酸合成酶的活性来抑制肿瘤细胞DNA合成。临床研究发现，以5-FU为基础的联合化疗方案可缓解结直肠癌患者病情进展[13]。然而，也有部分患者接受一线治疗无效或治疗后病情再次进展，对于这部分患者还需要接受二线治疗，我国临床上治疗结直肠癌患者的二线治疗方案常使用FOLFIRI方案，然而研究表明，FOLFIRI方案有效率较低，临床疗效不够理想，无法有效延长患者生存时间[14]。此外，FOLFIRI方案中的5-FU在连续输注时可能导致各种心血管不良事件、心肌缺血等，一线、二线方案连续使用5-FU可能增加不良反应发生风险[15]。此外，FOLFIRI方案输液时间较长，且患者需中心静脉置管，临床应用不便[16]。因此，有必要寻求其他有效的二线治疗方案。
图1 两组患者无进展生存曲线注：A组：雷替曲塞联合伊立替康；
B组：雷替曲塞联合奥沙利铂
图2 两组患者总生存曲线注：A组：雷替曲塞联合伊立替康；
B组：雷替曲塞联合奥沙利铂
既往研究报道，FOLFIRI方案二线治疗结直肠癌患者的RR约为12.3%～13.33%[17-18]。结合本文结果，提示相比于FOLFIRI方案，雷替曲塞联合伊立替康或奥沙利铂治疗一线治疗失败结直肠癌患者的临床疗效良好，两种方案临床治疗效果相当。分析其原因发现，有研究报道，对于一线5-FU治疗后疾病再次进展的恶性肿瘤患者，二线治疗中再次使用5-FU无法有效提高临床疗效，因此可能会导致FOLFIRI方案二线治疗效果不佳[19]。而雷替曲塞也可有效抑制胸苷酸合成酶活性，且雷替曲塞进入体内后产生的代谢产物对胸苷酸合成酶的抑制效果更强，在细胞内留存时间较长，因此可有效抑制肿瘤细胞DNA合成[20]。此外，本文分析两种化疗方案对结直肠癌患者预后情况的影响也表明，两组患者PFS和OS差异无统计学意义，提示两种化疗方案延长结直肠癌患者生存时间的效果相当。值得注意的是，A组患者1年PFS率为0.00%，其原因可能与本文所选样本量较小有关。
本文对两组患者治疗不良反应分析发现，两组患者不良反应主要有中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、乏力、食欲下降、口腔炎等，两组患者腹泻率差异有统计学意义，而其他不良反应发生率差异无统计学意义。腹泻是伊立替康的主要剂量限制性毒副反应，既往研究报道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UDP-glcumnosyltcansferase，UGT1A1)基因多态性位点可能是影响伊立替康化疗效果，导致患者发生腹泻等不良反应的重要原因[21-22]。使用伊立替康治疗前进行基因位点检测可以筛查高危人群，预测伊立替康的严重不良反应，以指导临床用药。此外，应用伊立替康时，也应密切关注其不良反应情况，控制伊立替康用量，必要时需要及时服用药物治疗。本研究中两组患者发生不良反应大多为I～II度，患者可耐受，且未发生不良反应相关死亡，提示两种化疗方案治疗结直肠癌患者安全性均较良好。
综上所述，雷替曲塞联合伊立替康或奥沙利铂治疗一线治疗失败的结直肠癌患者的临床疗效明确，可延缓患者疾病进展，延长患者生存时间，且安全性良好，可考虑作为FOLFIRI方案治疗失败后的替代疗法。
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