以鞭笞样皮损为表现的成人Still病1例并文献回顾
鲁苏日古嘎，张 婷，刘 霆，欧阳奕，刘征波
(中南大学湘雅医院 a.消化内科; b.急诊科；
c.感染科,长沙 410008)
成人Still病(AOSD)是一种罕见的、介于自体炎症综合征和自身免疫性疾病之间的全身性疾病[1]。其患病率为(1～34)/100万，平均发病年龄35岁，女性患病率略高[2]。皮肤损害(皮损)是其表现之一，典型表现为一过性红色风团样皮损，可随着体温上升而加剧，随热退而消退。近年来陆续有AOSD非典型皮损的报道。AOSD缺乏特异性的诊断标志物，中南大学湘雅医院接诊1例以鞭笞样皮损为表现的成人Still病患者，本文将其皮损的特点及皮损组织病理学等资料进行总结并复习相关文献，以提高对该病的认识。
患者，女，18岁，体重50 kg诉14 d前无明显诱因出现发热，体温最高时达40 ℃，有畏寒，伴乏力、咽痛，无咳嗽、咳痰、流涕、气促等呼吸道症状；
无恶心呕吐、腹泻，无尿频、尿急、尿痛。患者就诊当地医院，予静脉抗生素(具体不详)、补液等对症治疗后仍反复发热，患者于2021-11-24就诊于中南大学湘雅医院急诊科，此时患者开始出现鞭笞样皮损，以胸背部，上腹部为甚，仍有乏力，咽痛等不适。既往史：2017年因“左侧卵巢囊肿蒂扭转”行左侧附件切除，余无特殊。无家族史。2021-11-25入院查体：T39.8 ℃,P133 次·min-1,H20 次·min-1，血压113/59 mmHg(1 mmHg=0133 kPa)，神清，急性病容，颈部可见淡红色皮疹，胸部和上腹部可见鞭打样皮损(封四图1A)，背部可见红色皮疹，融合，余无特殊。辅助检查：白细胞计数12.0×109L-1，血红蛋白73.0g·L-1，血小板计数660.0×109L-1，中性粒细胞分类计数10.3×109L-1，淋巴细胞分类计数0.9×109L-1，中性粒细胞百分比85.8%；
降钙素原全定量1.1 ng·mL-1；
C反应蛋白(CRP)125.0 mg·L-1；
血清铁蛋白1 973.0 ng·mL-1；
糖类抗原72-4(CA 72-4)78.36 U·mL-1；
白介素-1β12.0 pg·mL-1，肿瘤坏死因子α 9.78 pg·mL-1，白介素-6 18.9 pg·mL-1。肝功、免疫全套+RF+抗O测定(ASO)、病毒全套、抗核抗体谱(ANA谱)测定、血管炎三项定量+狼疮全套+抗中性粒细胞胞浆抗体、EB病毒DNA定量检测+巨细胞病毒DNA检测、肥达-外斐试验、乙肝全套、输血前四项化学发光法、结核抗体检测、血培养等均未见异常。
A:就诊时见对称性鞭打样皮损伴瘙痒;B:治疗后皮损基本消失.图1 患者就诊和治疗后胸腹部皮损表现
彩超浅表淋巴结(颈部+腋窝+腹股沟+腘窝)：双侧颈部、腋窝、腹股沟多发淋巴结(封四图2)。PET/CT(正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪)全身断层显像：双侧腮腺区、双侧颈部Ⅰ—Ⅴ区、双侧腋窝、纵隔多发淋巴结，糖代谢增高；
枕骨斜坡、脊柱骨、胸骨、双侧锁骨、双侧肋骨、双侧肩胛骨、骨盆骨、双侧肱骨、双侧股骨髓腔区糖代谢弥漫性增高：成人Still病？血液系统疾病？(封四图3)。2021-11-25至2021-12-02予以亚胺培南西司他丁0.5 g，q8 h仍有发热，于 2021-12-01加用地塞米松10 mg·d-1体温明显下降。皮损处组织病理学检查结果示：角质层内及棘层中上部可见大量坏死角质细胞形成,真皮浅层血管周围淋巴组织细胞,个 别 中 性 粒 细 胞 浸 润(封四图4)。结合患者临床表现、治疗效果及皮损组织病理学结果,诊断为成人 Still病, 2021-12-15予静脉滴注托珠单抗注射液400 mg(8 mg·kg-1)1次，地塞米松加量至20 mg·d-1(2021-12-15至2021-12-18)、并予甲氨碟呤(10 mg，每周二)等治疗，患者皮疹较前改善,发热症状消失。2021-12-20出院时医嘱：甲泼尼龙片，每早8点前口服，1次·d-1，40 mg·次-1；
羟氯喹片,口服，1次·d-1，0.2 g·次-1；
白芍总苷胶囊，口服，3次·d-1，0.6 g·次-1；
甲氨碟呤片(2.5 mg·片-1)，口服，1次·周-1(每周二)，15 mg·次-1；
泮托拉唑肠溶片，口服，1次·d-1，40 mg·次-1；
碳酸钙维生素D3片，口服，1次·d-1， 0.6 g·次-1；
半月后复查。门诊随访4周，患者无发热，无头痛、乏力、咽痛等不适，皮疹(封四图1B)及关节酸痛逐渐消退，逐渐减量至停药，病情无复发。
图2 患者浅表淋巴结彩超扫描
图3 患者PET/CT全身断层显像
图4 患者皮疹组织病理学表现(HE染色,100×)
AOSD临床比较罕见，没有统一的诊断标准及专家共识，作为一种排他性诊断，临床容易误诊，延误治疗，及时诊治是影响预后的关键。在已提出的几种分类标准中，YAMAGUCHI标准[3]最为常用。在排除感染、肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的前提下，其敏感度为96.3%，特异性为98.2%[4]。在AOSD的众多临床表现中皮损是广泛认可的主要诊断指标之一，有87%的AOSD患者有典型的一过性皮损(evanescent skin eruptions,ESEs)表现，为近端四肢和躯干出现的红色风团样斑丘疹，无瘙痒轻度瘙痒，可伴灼热感；
一般体温升高时出现，热退时消失，每次可出现在不同位置，机械刺激可诱发科布内现象(Koebner’sphenomenon)，其组织病理学为浅表血管周围有淋巴细胞和中性粒细胞浸润，为非特异性变化[5]。不典型皮损发生率约为14%，主要表现为持续性瘙痒性皮损(persistent pruritic eruptions，PPEs)，不随热退而消退。LüBBE等[6]首次报道此类持续性非典型皮疹可为AOSD的特定表现，随后由台湾皮肤科医生于2005年首先将此类皮损的特异性组织病理学表现发表在JAAD杂志上，即组织病理学改变为表皮单个细胞坏死以及真皮浅层血管有稀疏的中性粒细胞浸润[7]，随后国内外多位皮肤科医生重复验证了此研究结果。对此类不典型的皮损了解越来越深入，目前多为皮肤科医生的共识是：非典型皮损可发生于AOSD病程中的任何时间，其形态和分布具有多样性，其中最常见的皮损是鞭笞状持续性瘙痒性丘疹(或)斑，其他有皮肌炎样改变，色素性痒疹样皮损，泛发性非瘙痒性持续性红斑等，其组织病理为局限于表皮上层的角化不良(尤其是上1/3处)，真皮层血管周围及间质有淋巴细胞和中性粒细胞浸润[5，8-10]，也可出现嗜酸性粒细胞[11]，未发现表皮萎缩、表皮基底层液化和附件周围浸润[8]。具有角化不良细胞的AOSD患者的血清白介素-18显著高于没有角化细胞的患者，并且通常需要更高剂量的糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂[12]，是成人Still病的独立预后因素，暗示疾病将预后较差，病死率高达8%，死亡原因主要与免疫抑制治疗相关的感染并发症相关[11-13]。故以发热为首诊的患者，出现不典型皮损，早期临床表现不满足YAMAGUCHI标准[3]时，应仔细评估患者的皮损(尤其是对紧身衣物压迫皮肤的区域如腰围线或乳房下方进行体格检查)并行组织病理学检查，因为PPEs在病理学上的特异性表现有助于诊断AOSD。此外，临床上发现血清铁蛋白含量增加5倍以上提示AOSD[14]，在治疗过程中血清铁蛋白居高不下，或持续上升，多提示预后不佳[15]。该患者门诊随访4周，期间无发热，皮疹基本消退，复查结果示血清铁蛋白降至正常范围，预后良好，治疗有效。临床上此类非典型皮疹的组织病理学对AOSD的诊断可能没有得到其他科室充分的认可，但目前越来越多的皮肤科医生将此作为支持AOSD的诊断内容。