重视角膜生物力学特性在提高激光角膜屈光手术远期安全性中的作用
阳珊 李莹
作者单位：中国医学科学院北京协和医院眼科，北京 100730
中国是近视大国，统计数据表明2020 年中国近视的患病率超过50%[1]，而随着屈光手术技术的革新和改进，激光角膜屈光手术已成为矫正近视的重要方法，每年拟行角膜屈光手术的人数超过100万例[2]。角膜屈光手术是在健康的角膜组织上进行激光切削，且手术患者大多为年轻患者，其术后远期的安全性一直是屈光医师及患者关注的焦点[3-4]。
角膜扩张是指进展性角膜变薄、扩张的疾病。临床表现为患者术后逐渐出现视力下降，伴有近视或散光的增加以及角膜不规则凸起，多数呈进行性发展而难以控制。角膜扩张常双眼发生，严重者出现视力明显下降、角膜持续变薄，晚期会出现急性角膜水肿、瘢痕，是激光角膜屈光术后最严重的远期并发症，其发生率约为0.04%～0.60%，表层手术和SMILE术后发生比例少于LASIK[5-6]。其发生可能与术前角膜生物学潜在异常或术后角膜生物力学特性下降不足以维持其正常形态有关[7]。此外，角膜生物力学还会影响角膜屈光手术的多个方面，如手术适应证选择、手术方式及设计、手术效果预测等。因此，关注及理解角膜生物力学在角膜屈光手术中的作用具有十分重要的临床意义。
角膜生物力学被解释为角膜抗扩张的能力，而完整的角膜层次及结构是维持正常角膜生物力学的关键。组织学上角膜分为5层，但不同层次对角膜生物力学的贡献不同。上皮层和前弹力层对角膜生物力学的贡献最小，刮除后对角膜的生物力学特性基本无影响[8]；
基质层是承载应力的主要结构，其中前40%的角膜基质生物力学特性最高；
后弹力层及角膜内皮层主要通过调节角膜水合程度影响角膜硬度[8]。角膜的生物力学特性可随着年龄的增加逐渐下降[9]。此外，外伤、揉眼、手术等对眼刺激均可影响角膜的生物力学特性。
各种类型的激光角膜屈光手术是通过切削部分角膜基质、使得术后角膜中央区变薄而达到矫正屈光不正的目的。屈光手术影响角膜生物力学特性有以下几个方面：①屈光度数：术前近视度数或者散光度数越高，角膜切削越深，组织消耗量越大。建议近视度数＜-12.0 D，散光＞6.0 D，可以推荐有晶体状眼人工晶状体植入手术；
②切削光区：切削光区越大，切削深度越深。通常设计直径6.0～6.5 mm，个别患者（年轻、男性、暗瞳大、特殊瞳孔、特殊夜晚工作职业）可以适当增加光区到6.8～7.0 mm，但直径越大角膜切削越深，安全性越差。而在患者角膜厚度并不充分的情况下，建议相同屈光度情况下，尽量缩小切削面积，而且手术前告知患者夜间或暗处出现眩光可能性大；
③手术方式：目前激光屈光手术主要有表层激光手术和板层（基质层）激光手术，不同手术方式对角膜生物力学的影响程度不同[10-11]。表层激光手术不用制作角膜瓣，切削的部位为角膜上皮下最前表面的基质组织，与基质层手术相比，除保留的周边基质及前部基质相对更多外，愈合后上皮可塑性、结构的完整性、神经末梢快速重塑性均彰显了表层手术术后生物力学的改变程度明显小于基质层手术[12-13]。角膜组织的抗张强度主要集中于前40%的基质，LASIK术制作一定厚度的角膜瓣（90～130 μm），角膜切削层面终身不能愈合，仅仅是组织切面的粘合和瓣周边上皮的愈合。在相同切削深度的情况下，薄角膜瓣（90～100 μm）对角膜的生物力学影响更小[14]，也是目前推荐的厚度。值得注意的是，过薄的角膜瓣可能会增加角膜瓣破裂的风险，操作一定要仔细。SMILE也是基质手术，但其没有角膜瓣，角膜切口，神经损伤小，相对LASIK对生物力学特性影响更小，也是目前的主流手术。
高屈光度、高散光、大光区、基质LASIK术、厚的角膜瓣都是对角膜的生物力学特性影响较大的因素，其中切削深度是影响生物力学特性最主要因素，组织的过度切削会导致角膜生物力学特性明显下降，并且与术后发生角膜扩张的风险显著相关，屈光术后角膜残余基质床厚度至少应保留250 μm以上[15]，建议在280 μm以上。
激光角膜屈光手术临床诊疗专家共识指出圆锥角膜是角膜屈光手术的绝对禁忌证[16]。对于具有明显临床表现、体征及异常角膜地形图的圆锥角膜患者诊断相对容易，而早期或亚临床期圆锥角膜由于缺乏相应的症状及体征，诊断相对困难。尽早筛查出亚临床圆锥角膜患者，对于提高角膜屈光手术的安全性具有非常重要的意义。目前，筛查亚临床圆锥角膜的方法主要包括角膜形态学和角膜生物力学两大类。形态学的检查主要采用角膜地形图对角膜前后表面高度及形态、角膜厚度的分布及角膜最薄点移位等参数进行分析，具有较高的敏感性及特异性。此外，采用前节OCT测量角膜上皮和基质厚度分布，也有助于圆锥角膜的诊断[17]。
研究表明圆锥角膜生物力学特性的改变可能早于角膜形态的变化，因此评估角膜生物力学特性将有助于筛查潜在圆锥角膜患者。目前临床上用于评估角膜生物力学特性的方法包括眼反应分析仪（Ocular response analyzer,ORA）及可视化角膜生物力学分析仪（Corneal visualization Scheimpflug technology,Corvis ST）[18]。ORA测量的参数主要包括角膜滞后量（Corneal hysteresis,CH）和角膜阻力因子（Corneal resistance factor,CRF），其筛选圆锥角膜的敏感性和特异性约70%～85%，不同的研究因截断值不同而存在差异[19]。Corvis ST获得的生物力学参数更多，包括角膜生物力学指数（Corvis biomechanical index，CBI）、最大压陷深度（Deformation amplitude，DA）、断层角膜地形图和角膜生物力学联合指数（Tomographic and biomechanical index,TBI）等，筛选圆锥角膜的敏感度和特异性均高于90%[20]，其中CBI对于亚临床期圆锥角膜具有最高的诊断效力，TBI对于诊断圆锥角膜和亚临床期圆锥角膜具有最高的精确性[21]。新的参数如激光矫正术后生物力学指数（Corvis biomechanical index-laser vision correction,CBILVC）能提高CBI及TBI的敏感性及特异性，并协助临床医师更早诊断激光术后角膜膨隆，为是否干预治疗提供依据。但目前不能仅凭某一指标诊断圆锥角膜，需要综合患者的年龄、家族史、角膜地形图、角膜厚度、角膜对称性、角膜直径、近视或者散光发展速度、过敏史、揉眼习惯等指标综合评估。
影响角膜生物力学特性的因素很多，主要包括：揉眼、眼压、配戴软性或硬性角膜接触镜、干眼、角膜屈光手术等。持续用力揉眼能给角膜的基质细胞产生应力刺激，并促进上皮细胞产生蛋白酶和炎症标记物，从而破坏角膜的正常结构，导致角膜生物力学下降[22]。持续用力揉眼是发生圆锥角膜的危险因素之一[23]，因此屈光医师在术前应进行详细的病史采集，及时发现可能导致角膜生物力学特性下降的危险因素，并进行相应的处理，减少术后发生角膜扩张的风险。配戴角膜接触镜除了机械压迫角膜产生角膜形态改变外，还能降低角膜上皮的死亡，影响泪膜厚度，从而影响角膜生物力学特性[24-25]。特别是长期配戴接触镜者，检查前需要停戴接触镜1周以上再进行测量。干眼患者多点人工泪液后再测量，数据更精准。
角膜屈光手术会导致角膜的生物力学特性下降，但不同的手术方式、切削深度、制瓣方法、光区大小对角膜生物力学特性的影响程度不同。因此，要结合患者眼部特点及需求进行个性化的手术设计，尽量减少因角膜组织丢失过多对角膜生物力学特性产生更大的影响。手术安全是屈光手术的最首位的问题和最基本要素，手术设计一定围绕安全和对角膜生物力学特性影响小为宗旨。注意以下几点：①严格掌握手术适应证，对于有手术禁忌的患者，不能实施角膜激光手术，建议选择眼内晶状体植入或其他矫正方法；
②不宜过度矫正屈光度数，尽量保留多的角膜组织，平衡切削深度与切削光区的关系，避免为追求术后夜间视觉质量而盲目扩大光区；
③对于角膜薄、高度近视、高曲率、高散光、高不对称和角膜地形图异常、近视发展快、角膜生物力学偏差等患者可考虑手术中联合角膜交联术治疗，以提高角膜的生物力学特性。
术后规律随访、合理宣教也是提高手术安全性的重要保证。围手术期使用的糖皮质激素类滴眼液可导致眼压升高，而屈光术后的角膜组织抵抗眼内压的能力下降[26]，正常眼压下都有可能出现后表面前突，因此围手术期应定期复查关注眼压变化情况，避免糖皮质激素的长期使用，及时处理术后高眼压或者早期使用降眼压药物。角膜扩张的确切病因并不十分清楚，通常基因突变还是主要原因。角膜屈光术后发生危险因素，包括接受手术时年龄小、角膜薄、高度近视、散光大、术后残留基质薄、圆锥角膜家族史、过敏性疾病、哺乳期、爱揉眼等。因此，对于存在有角膜扩张危险因素的患者更应密切随访，提高患者自身防范意识。同时手术设计以创伤最小原则综合分析设计手术。
一旦发生屈光手术后有角膜扩张的迹象，如近视发展、散光再次出现、视力下降、角膜变薄、地形图下方局部隆起、双眼地形图不对称等，要及时给予关注和密切随诊或者干预治疗。治疗主要包括手术治疗和非手术治疗两方面。对于矫正视力优于0.5，病情无进展且角膜厚度大于400 μm的早期扩张患者可以通过框架眼镜矫正[27]。而对于角膜不规则散光配戴框架眼镜不能获得满意视力者，建议改用硬性透气性角膜接触镜治疗。但值得注意的是，这2种方法均不能延缓或阻止角膜扩张的进展。
手术治疗的方法包括角膜胶原交联术（Corneal collagen cross-linking,CXL）、角膜基质环植入术及角膜移植术。CXL通过紫外线照射核黄素浸染的角膜，增加角膜胶原纤维间的化学链接，提高角膜生物力学强度，从而控制角膜扩张，具有延缓病情进展的作用[28]。随着对CXL了解的深入，除了经典的CXL外，逐渐衍生出快速交联法及跨上皮交联法，在照射总剂量、照射能量及时间等方面做出改良[29]。CXL治疗后3个月角膜曲率逐渐趋于稳定，可验配硬性透气性角膜接触镜提高视力。而角膜基质环植入术也是治疗角膜扩张、提高视力的有效方法，但目前在中国尚未批准用于临床治疗。由于角膜供体材料的稀缺，角膜移植常作为其他治疗方法无效时的选择，但仍存在免疫排斥、植片慢性功能失代偿等并发症[27]。值得关注的是，随着SMILE的开展，SMILE来源的基质透镜作为一种良好的生物材料，能有效替代角膜供体。透镜植入除了组织材料来源充足、可溯源、健康新鲜、增加角膜厚度、延缓病变发展的特点外，还具有排斥率极低、操作方便、可取可换、节约费用等优势，逐渐在我国各级医院开展来缓解角膜材料稀缺，因此基质透镜再利用或许能成为治疗屈光术后角膜扩张的新方法[4,30]。
角膜生物力学特性是评判角膜安全性的重要指标，也与角膜屈光手术的远期安全性密切相关，应给予足够的重视。在角膜屈光手术前、术后均应高度重视角膜生物力学。手术前进行角膜生物力学检查，有助于发现早期圆锥角膜，裨益于选择合适的手术方式；
手术设计及切削应尽量保留多的角膜组织，平衡切削深度与切削半径的关系，避免为追求术后视觉质量而盲目扩大光区，应最大化地保留角膜组织和生物力学强度；
手术后长期随访除了检查视力、视觉质量、眼压外，更应关注角膜地形图、角膜厚度和生物力学动态变化，及时发现角膜生物力学的改变，保障手术的长期安全。一旦发现异常情况，及时早期干预治疗。
利益冲突申明无任何利益冲突
作者贡献声明阳珊：收集资料，撰写论文初稿。李莹：参与选题，对论文进行修改，根据编辑部意见进行修改
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