新法规下化学药品注册标准变更相关要求
卢雪明,刘福龙,李德宝,房娟娟,刘军田,谢纪珍
(山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014)
药品应当符合国家药品标准和经国家药品监督管理局核准的药品质量标准。经国家药品监督管理局核准的药品质量标准，为药品注册标准[1]。药品注册标准关系到药监部门监督检验的依据和持有人/登记企业(以下统称申请人)的利益，是一项涉及科学性和规范性等的重要文件，其变更的相关要求受到医药行业的广泛关注。在新版《药品注册管理办法》(以下简称新《办法》)出台以前，药品注册标准变更的审评审批，一直是国家级药品监督管理部门的职责范围。涉及注册标准变更的申请，申请人直接向国家药品监督管理局药品审评中心申报即可，但是新《办法》和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》(以下简称《变更指导原则》)[2]出台以后，注册标准的变更被分为中等变更和重大变更，其中的中等变更备案属于省级药品监督管理部门的职责范围。政策过渡过程中，总会出现一些新的问题，本文根据笔者多年的研发和审评经验，对药品注册标准变更的相关要求进行初步探讨，供业界参考。
根据新《办法》，若国家药品监督管理局批准药品上市，就应向申请人发放药品注册证书。经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签会作为药品注册证书的附件一并发给申请人，必要时还应当附药品上市后研究要求。化学原料药审评审批通过后，会同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签。本文所讨论的注册标准就是指国家药品监督管理局发放给申请人的化学制剂或原料药批准证明性文件中的质量标准。质量标准中一般有性状、鉴别、检查和含量测定等质控项目。对于制剂标准，可能会有含量均匀度、有关物质、溶出度等检查项目；
对于原料药标准，可能会有干燥失重、有关物质、重金属和残留溶剂等检查项目。质控项目中还涉及溶液配制、检测方法、质控限度等具体内容。无论是质控项目还是具体检测方法的变更，都属于注册标准的变更。
2.1 原则 变更药品注册标准不应引起药品质量控制水平的降低。此处的质量控制水平是多个方面综合控制的结果，申请人可以放宽质控限度范围或删除质控项目等，但其工艺控制、过程控制、中间体控制、其他质控项目等的综合控制能力应不低于变更前的质量控制水平。
2.2 关注对药品有效期的影响 申请人在变更药品注册标准的同时，还应考虑该变更是否会影响药品的有效期，若对标准进行了提高(如，收紧限度、增加检验项目、优化检测方法等)，需考察在原定的有效期内，药品是否符合修订后质量标准的要求[2]。《变更指导原则》第十部分(变更有效期和贮藏条件)介绍了变更有效期的相关要求。对于变更标准引起的变更有效期，还请申请人注意以下问题：①稳定性研究用样品应具有代表性。对于已上市药品的变更，一般应采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分的依据。②考察条件应符合《中国药典》和相关指导原则的要求。若贮藏条件为“30 ℃下保存”或“常温保存(10～30 ℃)”等含具体温度上限的表述，应提供(30±2)℃条件下的长期稳定性试验数据。③考察项目应全面。考察项目包括《中国药典》规定的原料药物及制剂稳定性重点考察项目参考表所列内容[3]及其他可能随着时间推移而变化的质控项目(如，微生物限度等)。尤其注意，应当采用拟变更后的检验项目或方法进行考察。
2.3 关注被《中国药典》收载品种的标准执行情况 对于随《中国药典》版本的更新而引起的注册标准变更，申请人可参照相关公告要求执行。现行有效的公告为国家药监局关于实施《中国药典》2020年版有关事宜的公告(2020年第80号)[4]。按照该公告，有些变更需要报省局备案，比如，部分质控项目执行原注册标准，部分质控项目执行新版《中国药典》，各项检测项均应遵循从严执行的原则。有些变更不需要报省局备案[5]，比如，对于仅涉及药品说明书和标签中[执行标准]项内容的，按《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)[6]等要求自行修订药品说明书和标签中[执行标准]项内容，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局备案(供业界参考)。
3.1 检验项目的变更
3.1.1 新增检验项目 该变更可以理解为处方工艺等不变更、无其他风险的前提下，为了更有效地控制产品质量或者满足新版药典的要求，而主动新增检验项目，《变更指导原则》将该变更归属为中等变更。比如，《中国药典》2020年版(四部)颗粒剂(通则 0104)[3]要求部分混悬颗粒应进行溶出度检查，因此，申请人需要增加溶出度检查项。但是，若因处方工艺等变更、安全性风险、质量可控性风险，被动增加的检验项目，应归属为重大变更。比如，在“缬沙坦事件”后，部分申请人需要将亚硝胺类杂质纳入沙坦类药品的质量标准。亚硝胺类杂质属于致癌物质，有安全性风险，其质控限度较为严格，常规检测方法可能无法有效检测，因此需要增加新的检验项目，较多学者作了此方面的研究(如，张岩琛等[7]采用LC-MS/MS法对厄贝沙坦中的亚硝胺类杂质进行控制)。另外，若注册证书中列明药品上市后研究要求(如，完善质量标准等)，则说明相关产品的质量控制等方面尚存在不足。为满足药品上市后研究要求而增加检验项目，不应归属为中等变更，原则上应向国家药品监督管理局药品审评中心报补充申请。
3.1.2 删除检验项目 有些检验项目所控制的杂质，在药品上市后的多批产品中均未检出，且从工艺角度分析，相应杂质存在于产品中的概率极小。这种情况下，申请人就有可能申请删除该检验项目。有时候，试剂问题(如，不易购买或毒性较大等)也是导致申请人申请删除检验项目主要原因。申请删除检验项目的原因可能有很多，但应该慎重申请，以免降低产品的质控水平。该项申请可能风险较大，因此应作为重大变更向国家药品监督管理局药品审评中心报补充申请。
3.2 质控限度的变更
3.2.1 在原标准规定范围内收紧限度 对于中等变更中涉及的质控限度收紧，可以理解为处方工艺等不变更、无其他风险的前提下，根据多批产品的研究数据，主动收紧限度。比如，对于新药来说，临床研究阶段的样品批次量较少，代表性不足，质控限度制定时可能偏宽松。药品上市后，随着生产批次量的增加和生产经验的积累等，产品质量会趋于稳定，申请人可能会主动收紧限度。中等变更比较简单，但质控限度的调整可能涉及对照品溶液浓度等的变更，应根据实际情况提供相关研究验证资料。
对于重大变更中涉及的质控限度收紧，可以理解为处方工艺等变更或有安全性、质量可控性风险，被动收紧限度。若有安全性风险，还应该在源头上(如，变更工艺等)解决该问题，而不是仅仅收紧限度要求。若处方工艺有变更，还要考虑是否涉及杂质谱的变化。质控限度收紧的原因比较复杂，其需要提供的研究验证资料也就有相应的调整。
3.2.2 在原标准规定范围内放宽限度 这种变更出现的概率较小，也较难提供充分的理由。若对化合物安全性的认识加深[8]，可以作为申请依据之一。另外，若国内外权威机构将某杂质的质控限度进行放宽，也可以作为依据之一，如三乙胺(以前的质控限度是0.032%，现在放宽至0.5%[9])。
3.3 文字描述的变更 对注册标准文字描述的变更不应涉及检验方法、限度等的变更，其变更目的应使标准更加规范和具体，减少歧义的产生。比如，变更前为“按下表进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液、对照品溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图”，变更后为“按下表进行梯度洗脱。精密量取对照品溶液20 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，各成分峰间的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照品溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图”。又如，变更前为“供试品溶液如出现杂质峰，按外标法以峰面积计算，杂质1不得过0.3%”，变更后为“供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按外标法以对照品溶液中的某活性成分峰面积计算，杂质1不得过某活性成分标示量的0.3%”。
3.4 检验方法的变更 申请人对检验方法变更的需求比较大，可能的变更原因有：原方法的检测能力不足(如，控制的杂质种类较少、检测灵敏度偏低等)、原方法使用了较毒的试剂、原方法使用了较多动物、原方法使用的色谱柱或试剂无法在市场上获得等。该项变更对于质控水平的影响较大，一般按照重大变更管理。
根据变更内容不同，申请人需要提供的研究验证资料也有所区别。一般而言，需要提供的资料有变更的原因、具体变更情况、分析方法的建立过程(如，参考文献、与国内外标准对比、方法改进的关键试验等)、分析方法的验证资料、多批样品的检测数据以及是否影响药品有效期等。比如，前文所述的增加溶出度检查项的案例，审评会关注其检测方法的来源、建立过程，是否提供了与国内外标准的对比材料、方法验证材料，是否在稳定性研究中增加了对溶出度等的考察等。此外，审评部门会根据审评需要发起注册检验。下面简述几种常用技术要求，供业界参考。
4.1 研究用样品 既然是药品上市后变更，那么申请人大概率生产过多批次产品。变更指导原则中，有提供一定批次样品(建议含近效期样品)批分析结果汇总的要求。建议提供不少于3批商业化规模样品的研究资料，若无近效期样品，则应基于对产品的认知进行评估，综合判断提供样品的批次数。
4.2 杂质谱研究 在药品上市申请过程中，规范而全面的杂质谱研究是必须的。在药品上市后变更中，也应该酌情提供相关研究资料。建议在申报资料中，首先结合制剂所用原料药的杂质概况、制剂处方工艺、降解途径研究结果和国内外最新版药典及其他文献等对申报品种的工艺杂质、降解杂质等进行全面的分析、研究和控制。其次提供对照品的来源、结构确证和标定赋值等证明性文件。
4.3 计算方法的选择 计算方法对色谱法等检查项的测得值有较大影响。杂质含量的计算方法有内标法、外标法(杂质外标法、加校正因子的主成分外标法)、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法和面积归一化法等。申请人应基于科学和研究对比结果选用最严谨的计算方法，若无法充分证明所选计算方法的严谨性，建议选择相对更严格的方法进行计算。
4.4 变更前后方法的比较 建议提供拟变更的检查方法及其筛选、优化过程，并对原方法和多国药典收载的方法列表进行详细比较。说明方法来源及建立过程，对变更后的方法进行验证，通过数据说明变更后的方法适应于本品的检测，并优于原检测方法。同时，以变更前后的分析方法分别对相同三批样品进行检测，比较检测结果的统计学差异，并进行相应分析讨论。标准限度变更需提供充分依据，分析方法变更前后标准限度不具可比性时，即使限度数值不变，也需要提供限度确定的依据，包括文献依据和试验数据，以及近效期产品的检测结果[10]。若杂质含量的计算方法不同，应对其质控限度的可比性进行分析说明。若自测校正因子与药典等权威资料收载信息不一致，应查找原因，从严控制。
《变更指导原则》明确说明，申请人在进行变更研究时，应结合品种特点和变更情况开展研究，不能仅局限于指导原则列举的内容。同时，指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形。实际生产中变更情形多种多样，有些变更无法按照指导原则进行分类，遇到这种情况，可以根据要求向省级药品监督管理部门提出沟通交流，由省级药品监督管理部门对相关变更事项进行研判，评估确定变更类别。
世界上唯一不变的就是变化，现代科技日新月异，各行各业都在迅速变革中快速发展，如何科学、规范、高效地完成药品的上市后变更，是申请人和药监部门面临的共同挑战。新《办法》将药品上市后变更分为审批类、备案类和报告类三种，其中化学药品注册标准的变更只有中等变更(备案管理)和重大变更(审批管理)。国家药监局根据风险等级下放了注册标准部分变更的管理权限，提高了申请人变更的主动性和规范性。申请人应发挥主体责任，真正从科学和风险角度评估变更的必要性，切实保证药品的安全性、有效性和质量可控性。
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