沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留心功能衰竭的效果研究
曹祯，丁爱梅，王向明，贾恩志，陈波，陶正贤
心力衰竭（心衰）是多种心脏疾病终末期的典型病变，发生心衰的患者常伴呼吸困难，下肢水肿，肺部啰音，运动能力明显降低等表现[1]。根据患者是否出现左心室射血分数（LVEF）降低，可区分出射血分数保留心力衰竭（HFpEF）的亚型，同其他亚型相比，HFpEF在心衰患者中占比最高，可达50%左右[2,3]。与射血分数降低的心衰相比，HFpEF患者的致死率及致残率并无明显差异，但此类患者的症状控制难度更大[4]。目前对于HFpEF患者的救治尚缺乏明确有针对性的药物，一般以对症治疗，维持重要生命体征，改善心功能为主，而心血管疾病药物的研发一直临床的关注焦点。沙库巴曲缬沙坦是近年来研发的抗心衰药物，也是第一个联合血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶抑制剂的药物剂型，其可有效抑制心衰患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，抑制脑啡肽酶的活性，提升利钠肽、缓激肽等若干血管活性肽的功效，改善心衰患者的临床症状和预后[5,6]。既往各项研究中，较明确的显示出沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低心衰患者的良好功效[7,8]，对于改善患者的近期及远期预后效果明显，目前该药已得到若干心衰治疗指南的推荐。但目前该药物对于HFpEF患者功效的相关数据有限，本研究以部分HFpEF患者作为研究对象，对比沙库巴曲缬沙坦和盐酸贝那普利的疗效差异，以期进行数据补充。
1.1 研究对象前瞻性选择2017年1月～2020年10月于南京医科大学心血管内科收治入院的HFpEF患者93例作为研究对象，其中男性62例，女性31例，年龄55～76岁。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[9]中关于HFpEF的诊断标准，患者经临床体检、实验室及影像学检查，依据指南标准，诊断为HFpEF后入院接受药物治疗，出院后预计可完成3个月的随访；
②年龄＞18周岁，性别不限，具有典型的HFpEF临床表现，入院时的心功能NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级，LVEF＞50%，血清N末端脑钠肽前体（NTproBNP）水平＞900 pg/ml；
③患者具有所使用药物的适应症，可保证治疗过程中的依从性，意识清醒状态下签署于本研究的知情同意书；
④可完整提供研究所需数据。排除标准：①合并恶性肿瘤、肝肾功能障碍等，预期寿命不足1年；
②需接受心血管手术；
③长期服用免疫抑制剂或激素、具有成瘾性药物服用史等；
④处于妊娠期或哺乳期的妇女；
⑤存在精神疾病或智力及认知功能障碍，难以保证治疗的依从性或无法正常交流；
⑥具有研究中所使用药物的禁忌症或具有过敏。依据随机数字表法将患者分为对照组（47例）及观察组（46例）两组。本研究通过南京医科大学医学伦理委员会审查并获得许可。
1.2 方法
1.2.1 治疗两组患者入院后均给予常规治疗（监测生命体征，吸氧，调脂、降低心脏前后负荷，提升心肌收缩能力，纠正电解质紊乱等，低钠饮食，充分休息），药物使用包括洋地黄、利尿剂，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体拮抗剂等。对照组在常规治疗方法基础上给予盐酸贝那普利（北京诺华制药有限公司，国药准字H20000292，5 mg/片）：2片/次，1/d，口服。观察组在常规治疗基础上给予沙库巴曲缬沙坦（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd，国药准字J20190001，50 mg/片）：停用其他血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂后48 h后给药，起始剂量50 mg，2/d，口服；
服药2周后剂量提升至100 mg，2/d，口服；
之后逐步提升至200 mg，2/d，口服。两组的疗效检测时间均设定为出院后3个月。
1.2.2 观察指标①对比两组患者治疗前、后的心脏超声指标：LVEF和左心室舒张末期内径（LVEDD）。利用DW-T6彩色多普勒超声[大为医疗（江苏）有限公司]进行超声心动图检查，患者取左侧卧位。由我院同组超声科医师进行检查。②对比两组患者治疗前、后的血清NT-proBNP水平。采集患者外周静脉血5 ml，高速离心（3500 r/min，半径10 cm，15 min）后取血清，利用电化学发光双抗体夹心法检测。③对比两组患者治疗前、后的6 min行走试验（6MWT）结果。④对比两组患者治疗前、后的血压和心率变化情况。⑤对比两组出院后3个月的NYHA分级情况。⑥对比两组患者治疗中的药物不良反应。⑦对比两组患者随访期（出院后3个月）内的心血管不良事件发生率。心血管不良事件包括急性心肌梗死，心源性死亡，心衰再入院，死亡[10]。
1.3 统计学处理所有数据均采用SPSS 24.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较两组患者在年龄、性别构成比、平均病程、合并高血压病、糖尿病、高酯血症比例的比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），表1。
2.2 两组治疗前后的心脏超声指标比较治疗前与治疗后，两组的LVEF、LVEDD未发生明显变化（P均＞0.05），表2。
表2 两组患者治疗前后的心脏超声指标比较
2.3 两组治疗前后的NT-proBNP、6MWT比较治疗前两组的NT-proBNP、6MWT对比，差异无统计学意义（P均＞0.05）。经过治疗后，两组的NT-proBNP、6MWT均改善，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。
表3 两组患者治疗前后的NT-proBNP、6MWT比较
2.4 两组治疗前后的血压和心率比较治疗前两组的收缩压、舒张压、心率对比，差异无统计学意义（P均＞0.05）。经治疗后，两组的收缩压、舒张压、心率均改善，差异有统计学意义（P＜0.05），表4。
表4 两组患者治疗前后的血压和心率比较
2.5 两组出院后3个月的NYHA分级比较出院后3个月，观察组NYHA分级低于对照组（P＜0.05），表5。
表5 两组患者出院后3个月的NYHA分级比较（n，%）
2.6 两组患者治疗过程中的药物不良反应两组的药物不良反应对比，差异无统计学意义（P＞0.05），表6。
表6 两组的不良反应情况（n，%）
2.7 两组的随访期内的心血管不良事件发生率随访期内，观察组的心血管不良事件发生率低于对照组（P＜0.05），表7。
表7 两组的随访期内的心血管不良事件发生率（n，%）
心力衰竭（心衰）是诸多心血管疾病的终末期阶段，病死率较高且医疗费用昂贵。随着患者病情持续加重，可有心室扩张及室壁增厚等代偿性改变，由于心肌细胞的收缩逐渐无法维持组织的血液供应，因此易处在能力匮乏状态，进一步加重心肌细胞的缺氧状态及酸中毒，加速心肌细胞的死亡及心功能衰退[11]。对于心衰患者的救治方法探索历来就是医学界研究的核心问题之一，目前一般主张采用多种类药物合用的方针，而对于新药物的开发也是重点所在。
本研究中采用前瞻性随机分组的方式，对沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者人群中的实际救治效果进行分析。从研究所纳入的患者人群基本信息可看出，诊断为HFpEF的患者以老年男性比例较大，且多合并具有基础性疾病，与以往类似研究数据较接近，较符合我国的实际情况，同时也证明虽然所选择样本量较少，但仍具有相当的代表性。在治疗效果的各个维度（心脏超声指标未发生明显变化）对比上，试验组在各指标的改善情况均优于单独使用盐酸贝那普利的对照组，提示采用沙库巴曲缬沙坦此类联合药物制剂的最终效果要优于盐酸贝那普利类的单药。研究结果认为沙库巴曲缬沙坦的使用不能明显改善心衰患者的心脏结构或LVEF，本研究中的患者均为射血分数保留的患者，可能在心室重构上并未达到必要的严重程度，且有部分肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制类药物也出现相似的结果[12-15]，可能与沙库巴曲缬沙坦目前仍属于较新的药物，各类研究所纳入的样本量较少有关。
本研究中为了对沙库巴曲缬沙坦的疗效进行充分分析，刻意将效果对比时间拉长到出院后3个月。罹患心衰的患者在治疗出院后3个月内，易出现死亡或再次入院的事件，该时间段也被称为心衰易损期。在有效观察时间内，观察组患者的心血管不良事件发生率要低于对照组。HFpEF患者会发生鸟苷一磷酸及利钠肽水平的降低，其中由于利钠肽对于急性容量扩张反应性降低，从而提升肥厚心肌内磷酸二酯酶的活性，促进鸟苷一磷酸的降解。沙库巴曲缬沙坦的使用可增强利钠肽的生物活性，改善心肌细胞鸟苷一磷酸生成情况，同时具有利尿，排钠和扩张血管等多重作用，并可以降低心肌纤维化程度，改善心肌舒张的能力。推测可能是沙库巴曲缬沙坦的持续使用改善HFpEF患者临床症状的原因之一。两组患者尽管均发生了部分不良反应，但总体用药风险差别很小，沙库巴曲缬沙坦作为作用于双系统起效的药物，尽管将药效有效提升，但并没有改变用药的安全性，这也成为两种药物成分可以组合使用的合理原因。
本研究受限于条件，仅采用小样本量短期观测的方法，在现有条件尚不支持完成大样本量多中心研究设计的情况下，所得到的结果论证强度尚具有很大提升空间。但需要客观承认的事实是诊断为心衰患者的救治方案较复杂，各类药物组合方式多样，用药剂量的个体差异性较大；
另外可完整捕捉数据的HFpEF患者的数量有限，希望未来能够利用本研究中的有效结论进行更深一步的分析。
对于HFpEF患者，在常规治疗方法的基础上使用沙库巴曲缬沙坦，有助于促进治疗效果提升，改善心功能指标，预防患者在出院后短期内的各项不良心血管事件，且药物使用安全性良好。
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