老年患者因反复咳喘再加重药物治疗致谵妄的病例1例分析
王丹
[摘要]1例80岁老年男性患者因反复咳喘7年，再发加重2天入院，临床治疗过程中出现谵妄。临床药师通过查阅大量文献，从给药时间、给药剂量、药物相互作用、停药后患者症状和体征变化等方面，逐层分析各药物导致神经系统损害的可能性。发现该患者出现谵妄，关联性评价为“肯定”的药物是莫西沙星和头孢吡肟;关联性评价为“可能”的药物是多索茶碱、氨溴索、复方甲氧那明胶囊。因此在临床实践中，临床药师可以通过对药物治疗事件的分析与监护，发挥指导安全合理用药的作用。
[关键词]莫西沙星;头孢吡肟;谵妄;临床药师
[中图分类号]R969
[文献标识码]A
[文章编号]2095-0616（2022）12-0190-04
近年来，关于药物导致老年患者出现谵妄的报道越来越多。谵妄是一种有可逆性的急性精神状态紊乱综合征，病情呈波动性变化，可能是由于患者的预后不良导致[1]。已有研究发现，年龄、睡眠不足、感染、内分泌紊乱和侵入性手术操作等因素均可诱发谵妄[2]。此外，药物滥用史、多种药物联合使用是谵妄的危险因素[3-4]。本研究以临床药师在对患者进行治疗过程中遇到的一例出现神经系统损害老年患者为研究对象，观察患者的临床诊疗结果后，排除器质性病变及其他相关因素，利用药剂学、药物治疗学等知识，最后从众多药物中明确不良反应的原因，及时停止用药，保障了患者的用药安全。本研究有助于不良反应的早期识别和判断、致病药物分析以及治疗措施的选择，现报道如下。
1病例资料
患者男，80岁，身高：170cm，体重：50kg，体表面积：1.597m2。因“反复咳喘7年，再发加重2天”，于2011年1月3日收入武汉市普爱医院呼吸内科，诊断为慢性阻塞性肺病并肺部感染、慢性肺源性心脏病、心律失常、心功能不全。入院后给予注射用盐酸头孢吡肟、多索茶碱葡萄糖注射液、盐酸氨溴索注射液、复方甲氧那明胶囊、标准桃金娘油肠溶胶囊、莫西沙星片、注射用泮托拉唑钠治疗。具体病情变化和治疗过程如下。
1.1入院第1天情况
患者有明显喘息及咳嗽，无心慌胸闷。辅助检查：血常规：WBC5.8×109/L，N85.2%;肝肾功能：尿素氮5.2mmol/L，肌酐79μmol/L;谷丙转氨酶10U/L，谷草转氨酶37U/L;电解质：钾4.1mmol/L，钠129mmol/L，氯94mmol/L，钙2.33mmol/L。
1.2入院第4～6天情况
患者无明显诱因出现烦躁不安，自行坐起并拉除电极片。血气示二氧化碳分压及总量偏低，考虑过度通气。查心肌酶谱正常、钾3.4mmol/L;床边胸片感染灶较前加重。给予口服补钾治疗，暂停用注射用氢化可的松琥珀酸钠及莫西沙星片。入院第5天，患者仍较烦躁，无故与家人吵闹，拒绝配合针剂及口服药物等治疗。入院第6天，患者喘憋明显，呼吸困难。停用头孢吡肟，加用注射用哌拉西林舒巴坦钠静滴。
1.3入院第13天情况
患者精神差，可基本正确对答，但言语较多，仍有明显喘息，半卧位。复查血常规：WBC8.04×109/L，N88.7%;停用哌拉西林舒巴坦，加用莫西沙星抗感染。
1.4入院第15天情况
患者喘气及呼吸困难仍较明显。复查血常规：WBC10.45×109/L，N93.3%;肾功能及电解质：钾5mmol/L，尿素氮23.4mmol/L，肌酐356μmol/L;患者目前肾功能恶化，调整治疗，加用注射用头孢吡肟抗感染。
1.5入院第16天情况
患者再次出现烦躁不安，晚上呈嗜睡状，复查电解质基本正常，停用莫西沙星。入院第17天，患者仍烦躁不安，喘憋好转，咳出黄绿色黏痰，无发热，复查肾功能：尿素氮22.7mmol/L，肌酐260μmol/L，较前有所好转;复查血常规：WBC9.7×109/L，N98.8%，再次停用注射用头孢吡肟。
1.6入院第23、24天情况
患者精神情况较前好转，可基本正确对答，喘憋缓解，可咳出少量白痰。复查血常规：WBC5.2×109/L，N83.9%，较前明显下降;电解质：钾3.2mmol/L，偏低，予以补钾。入院第24天，患者神志清，基本正確对答，咳喘缓解，病情稳定，要求出院，予以办理。
2分析
本研究中患者为高龄男性，入院时保持清醒的意识状态，但在住院第4天表现出心情烦躁且伴有胡言乱语等现象，老年AECOPD，存在呼吸衰竭、肺心病，此类患者可伴有精神症状。但复查血气分析：pH7.45，二氧化碳分压（PCO2）31mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分压（PO2）176mmHg，实际碳酸氢根浓度[CHCO3（aP）]21.2mmol/L，实际碱剩余[CBase（B）]-1.5mmol/L，氧饱和度（SO2）99.7%，血气分析结果显示二氧化碳分压及总量偏低，经初步诊断可排除肺性脑病及器质性的病变，初步考虑是药物引起的不良反应，但尚不明确引发不良反应的具体药物。临床药师对各药物导致神经系统异常的可能性分析如下。
2.1多索茶碱、氨溴索、复方甲氧那明胶囊
作为甲基黄嘌呤衍生物，多索茶碱在临床应用中会出现较多副作用，据报道[5]，服用多索茶碱后可能会出现谵妄、胡言乱语、精神亢奋、夜不能眠等精神症状。多索茶碱可以在肝脏中转化，中间代谢产物包括茶碱和7-茶碱乙酸2-羟基乙酯[6]，但由于个体对于茶碱类药物的吸收存在较大差异，治疗窗较窄，患者出现不良反应依赖于血药浓度的变化。多索茶碱适宜的血药浓度为10μg/ml，若超过20μg/ml，患者可能出现兴奋、失眠、恶心甚至上腹部疼痛等不适症状。熊建华等[7]研究表明，在大鼠体内，氨溴索不影响多索茶碱的代谢，但有延缓茶碱代谢的趋势。所以，氨溴索可能会导致茶碱的血药浓度增加，使茶碱浓度升高。复方甲氧那明胶囊每粒含那可丁7mg、盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、氯苯那敏2mg。有文献报道复方甲氧那明胶囊口服可致谵妄[8]，由于老年患者代谢速度降低，导致血清中茶碱的血药浓度不能有效降低，易发生中毒。
该患者发生中枢神经系统不良反应前使用了多索茶碱、氨溴索、复方甲氧那明胶囊，根据药品不良反应的关联性评价，多索茶碱、氨溴索、复方甲氧那明胶囊可以判断为“可能”。由于患者出现不良反应时间与用药时间有关，且文献中已有相关报道，但目前已知有多种药物可引起药物不良反应，同时患者原患疾病病情进展也可导致出现类似不良反应的症状。
2.2莫西沙星
患者在治疗期间同时以口服或静滴方式给予了莫西沙星。莫西沙星是一种脂溶性药物，为第4代新型8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物。γ-氨基丁酸（GABA）主要存在于大脑皮层，属于中枢抑制性递质，可以调节中枢神经的兴奋程度，莫西沙星可透过血-脑脊液屏障，通过阻断GABA与受体相结合，在脑组织内发挥药物作用，使患者出现精神症状[9-11]。研究表明，与其他年龄段患者相比，老年人药品不良反应（ADR）发生率明显升高，这主要是由于老年患者多伴有基础疾病，身体功能出现异常，如肾小球滤过率低、肾小管的排泄和重吸收功能减慢，都可能导致对药物的排泄减慢，从而增加药品不良反应，此外老年患者容易出现脂肪堆积，而莫西沙星属于脂溶性药物，这就导致其更易在体内蓄积，导致血药浓度升高，从而产生中枢毒性作用。
还有研究发现，多索茶碱以及莫西沙星在肝脏中代谢的位置相同，其场所均为肝微粒体，然而两者代谢中涉及的酶系却有所区别，所以对于多索茶碱而言，莫西沙星并不会对其代谢过程产生明显影响[12]。两药合用在药物代谢动力学上尚无证据表明其存在作用关系，但莫西沙星可抑制茶碱代谢。茶碱类药物在机体中代谢利用的酶系主要是细胞色素P450同工酶，而研究发现，莫西沙星对细胞色素P450活性具有明显的抑制作用，因此多索茶碱在代谢过程中会出现代谢障碍，在药物代谢动力学上表现为半衰期延长、清除率下降，从而使药物体内血药浓度增高，使神经毒性作用的发生率明显增高。
本研究患者服用莫西沙星片4d后第一次出现中枢神经系统损伤表现，停药后替换为莫西沙星注射液继续治疗2d，患者又出现烦躁不安。根据药品不良反应的关联性评價，莫西沙星可以判断为“肯定”：患者用药时间与不良反应发生时间存在明显的联系;停药后不良反应消失，或症状迅速减轻，情绪出现明显好转;而再次以其他剂型使用后，不良反应也再次出现;亦有报道称莫西沙星可引起中枢神经系统损伤，且排除原患疾病等其他混杂因素影响。
2.3泮托拉唑
泮托拉唑的药品说明书指出，泮托拉唑经CYP450双系统代谢，其与其他药物相互作用少有报道，且明确指出其可与氨茶碱、莫西沙星联合使用。
根据药品不良反应的关联性评价，泮托拉唑可以判断为与不良反应无关，ADR/ADE与用药时间关联不密切，不良反应表现与该药已知的ADR/ADE不吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。
2.4注射用头孢吡肟
患者在治疗期间曾用过注射用头孢吡肟，2012年6月，美国FDA刊发的一份关于药物安全性的警告中指出，医师治疗肾功能不全的感染患者时，必须调整头孢吡肟的使用剂量，头孢吡肟持续超剂量使用可能会引起特定类型癫痫发作，主要为非惊厥性癫痫[13]。韦凤等[14]在65例头孢吡肟致中枢神经系统损害者的研究中发现，中枢神经系统损害在71～80岁年龄组高发，发生不良反应者占68.75%，且比例随年龄增长而增高。临床表现主要为意识混乱、昏迷、反应迟钝、神情淡漠等意识障碍和烦躁不安、言语错乱、抽搐、癫痫样发作等神经兴奋性增高。Fugate等[15]对100例入住ICU且使用头孢吡肟的病人进行分析，头孢吡肟引起的脑病的平均发生时间为3（1，7）d，给药平均日剂量为2.5（2.0，3.5）g，平均疗程为6（4，10）d，平均累计剂量为15.0（8.0，35.0）g。
本研究患者年龄80岁，对于老年患者来说，肾小球滤过功能呈现退行性下降的变化趋势。患者在入院时以注射方式使用头孢吡肟，使用剂量为6g/d，共使用4d，累计24g，中枢神经系统损伤表现与上述文献报道中的相符。患者在入院收治后第15天再次给予头孢吡肟时，血肌酐和肌酐清除率分别为356μmol/L和10.346ml/min，推荐的维持给药方案是0.25g/d，但该患者用量为2g/d，大大超出了患者的承受剂量，使用第2天又出现了中枢神经系统损伤表现。
其用药时间与不良反应发生时间顺序相符，不良反应在停药后减轻直至消失，随着药物的再次使用不良反应再次出现，经会诊已排除原患疾病等其他混杂因素的影响，根据药品不良反应的关联性评价，头孢吡肟可以判断为“肯定”。
2.5结论
根据上述分析，该患者出现谵妄，关联性评价为“肯定”的药物是莫西沙星和头孢吡肟;关联性评价为“可能”的药物是多索茶碱、氨溴索、复方甲氧那明胶囊。
3讨论
头孢吡肟和莫西沙星可能与神经系统不良反应的发生有关，为了降低其发生率，临床药师对已发表的文献予以总结，并给出如下建议[16]：1临床用药时，医师应严格掌握头孢吡肟的适应证。2用药前评估。药物治疗前应先对患者进行详细问诊，仔细记录患者的用药史以及药物过敏史，尤其对于过敏体质患者的药物使用要持谨慎态度。对于存在神经系统病史的患者应密切监测，防止其出现神经毒性反应。3严格控制用药剂量。肾功能不全及老年患者应减量或避免使用;如果必须使用，应严格按照内生肌酐清除率（Ccr）调整头孢吡肟的给药方案。如Ccr>60ml/min，可正常用药;若Ccr为30～60ml/min，则每24小时给予0.5～2.0g;若Ccr为11～29ml/min，则每24小时给予0.5～1.0g;若Ccr<11ml/min，则每24小时给予0.25～0.50g。4谨慎联合用药。头孢吡肟可通过肾小球经肾脏排泄，在用药过程中若与具有肾毒性的药物使用，则会导致其药物清除能力下降，引起血药浓度升高，进而造成不良反应的发生。5加强用药期间的监测。在用药过程中，一旦发现患者有不明原因精神症状，应考虑抗生素脑病的可能性，并尽快进行进一步脑电图等相关检查，以排除其他诱发脑病的因素。若判断为抗生素性脑病，应密切观察患者的临床指征，积极治疗，对于病情严重的患者尽快进行血液透析，加快降低血清中的血药浓度。
结合本研究患者，临床药师还应加强监测茶碱类药物的不良反应，特别是对心、肝、肾功能衰竭的老年患者，需监测茶碱类药物的血药浓度，同时注意是否有中毒症状，若患者出现药物不良反应则立即停药，并进行有针对性的治疗，确保用药的安全性和有效性。
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（收稿日期：2021-08-10）
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